《便宜沒好藥?》:「新藥」要過多久才算夠老,能製造它們的學名藥?

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當拉森與學名藥產業協會在尋找讓新藥更快變舊的方法時,原廠藥廠也發展著讓老藥保持「年輕」的反擊策略。

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作者:傑瑞米・葛林

新藥要過多久才算老藥?

七○年代末,天頂、普利默、全派、邁蘭與伯勒這些藥廠亟欲成長,他們熱切地盯著一九六二年之後核准的藥物,因為這些藥物的專利即將過期。不過,這裡有個陷阱;單純要求相似性證明的審核機制,也就是簡易新藥申請,僅適用於一九六二年之前核准並由藥效研究執行方案證實有效的藥物。對於一九六二年之後核准的較新藥物(但也在快速老化),它們的複製仍然在監管規範的灰色地帶。一九七五年,普利默寄給食品藥物管理局一份願望清單,上面列著四十種即將專利過期的藥物(從德慮安〔Atarax〕到煩寧〔Valium〕),並詢問什麼時候這些「新藥」才算夠老,能製造它們的學名藥。當原廠藥的專利過期時,想複製的學名藥廠需要證明的是藥效(透過「新藥申請」)還是相似性(透過「簡易新藥申請」)?又或者,這些藥品能不能直接「歸類為無須簡易新藥申請的老藥」?

天頂的法律顧問尖銳地質疑食品藥物管理局,為什麼天頂需要提出完整的新藥申請,包括安慰劑對照人體試驗,只為了再次證明近二十年前就被證實有效的藥物。在證明相似性已經足夠的情況下要求證明藥效,這不光是時間與金錢的浪費,還可能違反人體試驗研究倫理。天頂不斷說服衛生福利部的委任律師,建議食品藥物管理局應該制定一套標準,來把老化中的「新藥」重新歸類為「老藥」;如此一來,藥廠就不必為了申請學名藥而小題大作地進行臨床試驗。作為妥協,食品藥物管理局提出了「論文新藥申請程序」(paper NDA),改以過去發表的臨床試驗文獻作為輔助。但是,這個讓人困惑的措施不只需要更多的文書作業,也缺乏明確的認證準則。七○到八○年代前期,只有很少數的學名藥以論文新藥申請程序獲得許可。

各方都面對著某些困境。對天頂與其他學名藥廠來說,除非能讓比較新的藥物變成老藥,或至少更類似一九六二年藥效研究執行方案以前(pre-1962 DESI)的藥物,否則學名藥產業鏈只能逐漸停擺。對食品藥物管理局來說,這些議題需要從法律與認識論的層次來探討「新藥」的生命週期;就算當局支持學名藥廠的基本原則,他們也不知道如何周全地回應。不過,食品藥物管理局的法律顧問同意考慮天頂的狀況,建議他們或許能提出「老藥請願」,也就是將煩寧正式認定為老藥的請求。然而,食品藥物管理局的監管權凝聚於「新藥」這個概念,因為如果把新藥變成老藥,等於讓藥物脫離了食品藥物管理局的控制,這也不是可接受的方案。

經過了三年的懇求而未獲回應,天頂副總裁凱文.魯尼(Kevin Rooney)於一九七八年採取更嚴厲的說詞,質問為何當大量的資源都花在煩寧時,它還被視為新藥,而且沒有學名藥跟它競爭:

食品藥物管理局當然很瞭解這些藥;但是,我們還是要指出,煩寧(VALIUM®)是美國最常開立的處方藥......考慮這些藥品存在於市場的時間,被開立了幾十億次,美國與世界各地也對它發表了無數的學術論文,我們嚴正質疑這些由舒帕(supra)生產的煩寧是否還能被稱為新藥。

七○年代後期,即使各方(食品藥物管理局、美國醫學會、製藥商協會,以及白宮與參議院的共和與民主黨領袖)都認為一定會通過某些法案,食品藥物管理局即將發生立法改革,但這些改變還是沒有發生,食品藥物管理局仍舊綁手綁腳。幾乎每週都有幾項獲得政治支持或反對的條款出現(一方面是專利延展〔對學名藥產業不利〕,另一方面是為一九六二年之後核准的藥品制定簡易新藥申請程序〔對學名藥產業相當重要〕),附加在不幸的一九七八年《藥物改革法》(Drug Reform Act)上。接近四年的改革最後淪為泡影,這嚴重影響了食品藥物管理局,讓他們無法定下自己的監管規範來處理一九六二年之後核准藥品的學名藥問題。食品藥物管理局只能繼續執行沒有效率的論文新藥申請程序,不但缺乏明確的認證或撤銷準則,流程也拖延得讓人絕望。

學名藥產業才誕生不久,就出現了猝死的徵兆。天頂與其它藥廠為了表達抗議,他們開始在沒有食品藥物管理局核准的情況下販售藥品,把這些違法行徑宣揚為某種政治聲明。天頂總裁肯尼斯.拉森(Kenneth Larsen)在被指控販售未經核准的學名藥時,他回答「這些指控都成立;此外,我們也相信這是一個機會,把整個簡易新藥申請的機制,以及食品藥物管理局執行一九六二年《藥品修正案》(譯註:應指《凱弗維爾-哈里斯修正案》)(近)二十年來引發的幾乎無解的可怕問題,全都呈現在你們面前。」食品藥物管理局藥物署署長李察.克勞特(Richard Crout)則回應,他們將在一九八○年五月召開會議,以「建立天頂與食品藥物管理局之間的和諧關係」,並邀請「少數學名藥產業相關人員共同參加」。

拉森意識到這是讓天頂以合法學名藥廠身分出席的機會。他召集其它藥廠(例如普利默、全派與邁蘭)的總裁和他一起前往克勞特的辦公室。即使這場會議沒有立刻為學名藥的核准找到行政途徑,還是促成了學名藥產業協會的成立;協會的常務理事由學名藥政策分析師與前產業記者威廉.哈達德(William Haddad)擔任,而法律顧問則是年輕敏銳的專利律師阿弗列.英格堡(Alfred Engelberg)。在他們的運作下,學名藥產業被放上了美國公衛系統的關鍵位置。不像全國製藥商協會(National Association of Pharmaceutical Manufacturers,NAPM)那樣廣泛多元的組成(包含更多專利藥廠),學名藥產業協會的會員都經過嚴格篩選。

拉森受命領導這個新成立的學名藥產業遊說團體,他馬上在一九八一年初寫信給加州民主黨籍聯邦眾議員亨利.韋克斯曼,表示學名藥產業協會希望能重新啟動停滯的食品藥物管理局立法改革。拉森苦口婆心地說服國會小組委員會,必須就新藥變成舊藥的問題提出解決辦法。他指出,即使所有在場的人都瞭解「一九六二年,不過就是規範修改的那一年」,在這之前或之後的藥品並沒有任何安全或藥效上的差異,「但『一九六二年之前』或『一九六二年之後』的藥品這種說法,好像就代表這個年份有什麼特殊意義。」

當拉森與學名藥產業協會在尋找讓新藥更快變舊的方法時,原廠藥廠也發展著讓老藥保持「年輕」的反擊策略。在七○年代後期一系列的國會委員會上,製藥商協會藥廠指出,食品藥物管理局的核准流程延長所造成的「藥物延遲」(drug lag),其實也耗用了部分的專利年限。製藥商協會對此提出了補救方案,也就是把專利年限再延長三年(從十七年增為二十年),以彌補行政延遲導致的損失。於是,學名藥產業協會在它們的首波政治行動中,一方面必須遊說簡易新藥申請程序範圍的擴大(讓新藥變舊),另一方面也要搶先阻止專利年限延長的立法(讓舊藥保持新藥身分)。

回顧來看,正是學名藥產業協會在一九八三年減緩了專利年限延長的立法(宣稱這將扼殺年輕且造福人群的學名藥產業),才讓協商得以進行,最後誕生了讓所有專利過期的新藥都能被複製的可行途徑。在製藥商協會爭取延長專利年限的法案失敗之後,學名藥產業協會常務理事威廉.哈達德馬上就被參議員歐林.海契召見。海契提到,製藥商協會想達成一項協議:如果學名藥產業支持原廠藥廠專利年限的延長,他們就支持簡易新藥申請程序適用範圍的擴大,可納入所有藥物。

促成這項協議的政治聯盟也說明了學名藥與原廠藥產業的異質性。舉例來說,學名藥產業協會並不包含所有學名藥廠,只有在食品藥物管理局眼中能維持良好聲譽的藥廠才會被接受。同樣地,製藥商協會也要應付某些持反對意見的會員,這些會員不接受任何將學名藥或學名藥產業合法化的協議。共有八間大型藥廠是「異議分子」,包括先靈葆雅(Schering-Plough)、施貴寶、必治妥與默沙東。值得一提的是,這些藥廠剛好是製藥商協會裡對品牌學名藥的投入程度最低的成員;這和史密斯克蘭或輝瑞不同,他們都是協議的忠實擁護者。

雖然這項協議代表了原廠藥與學名藥廠在政治與經濟利益上的重大妥協,它並不等於所有藥物生產者的利益。事實上,它偏重於學名藥產業裡守法的一方,以及原廠藥產業裡最機靈地投入新興學名藥市場的族群。一九八四年九月二十四日,在猶他州保守派共和黨籍聯邦參議員歐林.海契,與加州自由派民主黨籍聯邦眾議員亨利.韋克斯曼的支持下,雷根總統簽署了《藥物價格競爭和專利期恢復法》;這項《海契─韋克斯曼法案》從此成為現代人的記憶中兩黨共治的最佳例證。就如我們所見,這樣的表面和諧隱藏的是品牌學名藥與商品學名藥對未來市場投資的複雜交會,而這個市場已經存在至少十年了。

《海契─韋克斯曼法案》實現了共和與民主兩黨以及原廠藥與學名藥產業之間的和解,在雙方都留下具體的成果。原廠藥廠保有更長的專利壟斷期,而學名藥廠則享有流暢的簡易新藥申請程序,首位通過學名藥上市核准的藥廠還能獲得一百八十天的市場專屬權。此外,學名藥也有了挑戰專利的正式手段(稱為第四類認證〔paragraph IV certification〕),以及在監管者、醫師與一般大眾眼中更高程度的原廠可替換性。當法案在兩院都順利通過時,曾在六○年代前期擔任凱弗維爾助手的威廉.哈達德向國會致賀,恭喜他們終於「完成埃斯蒂斯.凱弗維爾於三十年前開始的任務」。

學名藥的誕生

一九八四年的《海契─韋克斯曼法案》常被視為學名藥產業的起點。法案通過後,學名藥廠的投資便開始飛速成長。伯勒等藥廠舉行了廣為人知的首次公開募股,而學名藥也被某些輿論吹捧為華爾街的新興「熱門股」(glamour stocks)。隨著研發型藥廠不再否定學名藥的存在,學名處方藥的比例就從一九八四年的百分之十八點六上升為二○○七年的百分之六十三。

然而,就如本段落的討論,僅僅一份一九八四年簽署的法案並沒有辦法創造整個現代學名藥產業。這個新經濟領域的架構是由六○與七○年代的新興公司所塑造,他們同時也發展了自己的政治團體。當《海契─韋克斯曼法案》在一九八四年通過時,學名藥產業的存在不再像六○年代初期那樣讓人懷疑。邁蘭的股價在法案通過後確實翻倍,但是邁蘭在去年與前年也有相同幅度的成長。二十年前完全不存在的產業,在一九八四年的法案通過前已經是市場上的勁旅。

重建學名藥產業隱藏的歷史,改變了我們對《海契─韋克斯曼法案》的看法;它代表的只是學名藥產業發展曲線的轉折點,而不是誕生時刻。市場的演進讓學名藥的存在爭議變得無關緊要,這是法案比不上的。某位財務分析師在《海契─韋克斯曼法案》通過的五年前指出,學名藥與學名藥產業已經是市場上的穩固實體;「不過是幾年前,我們還很常聽到學名藥產業被形容為『一頭熱』或『跟風』,在複雜的藥物產業裡沒有立足之地等等。然而這肯定發生了改變。隨著五間跨國大型製藥公司引進了學名藥產品線,以及其他小型藥廠在市場發展上展現出的執著、堅韌與創意,學名藥市場儼然成了不容忽視的重要力量。」學名藥做為一種商品,它在理論上是去品牌化的;而實際上,學名藥還是可以透過各種行銷策略有效地品牌化。

如果我們改寫人類學家克勞德.李維史陀(Claude Lévi- Strauss)的句子來解釋學名藥,對於想改革美國醫療照護支出膨脹的人來說,學名藥便是「值得深思的」(good to think with)。(譯註:引用自李維史陀《野性的思維》〔La Pensée sauvage〕,此處指的是,學名藥不只是一個藥物,它能提供線索,思考醫療支出的控制)。基於同樣的理由,學名藥很快就被製藥商協會與美國醫學會視為共同利益的威脅。如同我在本段落的主張,學名藥於六○與七○年代是否存在的兩極化論述掩蓋了這個新經濟生活形式(economic form of life)的身影,雙方都沒有立刻認識到它的生命力。可惜的是,關於學名藥在美國衛生政策當中的角色,多數論點仍重複著兩極化的立場:一方認為,學名藥一直以來都等同於原廠藥,那些質疑學名藥是否存在的聲音,實際上是假扮成科學的經濟利益,另一方認為,學名藥從來都不等於原廠藥,學名藥能存在,只不過是靠著假扮成科學的政治利益。認真看待歷史,特別是學名藥產業史,能引導我們得出完全不同的結論;學名藥市場的出現並沒有解答這些爭議,而是儘管這些爭議沒有解答,學名藥市場還是出現了。

現在的我們足以指出,學名藥是否存在的問題,其解答不是來自實驗室,而是來自醫師與病人每天的認知與實踐。在眾多角色(醫師、藥師、監管單位與消費者)認識到學名藥的實用性,使其成為經濟實體的情況下,學名藥市場得以成型,學名藥成了日常事物。當然,學名藥能否完全替代原廠藥的疑慮,並不會因為學名藥市場的蓬勃發展而就此消失。市場可能創造了學名藥與學名藥產業,但是單靠這隻看不見的手無法解釋「是什麼讓一個藥物變得夠好?」的問題。

相關書摘 ►《便宜沒好藥?》:新藥該如何命名,成為迫切的實務、經濟與政治問題

書籍介紹

《便宜沒好藥?一段學名藥和當代醫療的糾葛》,左岸文化出版
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作者:傑瑞米・葛林
譯者:林士堯

醫藥支出不斷攀升是當今社會面臨的危機,專利過期之後的「學名藥」,能否減緩財政負擔呢?

本身也是醫師的葛林,從歷史觀點出發,談及原廠藥與學名藥之間的爭議、醫藥專業的利益衝突、藥廠間的利害關係、專利的攻防戰,最後論及全球的藥品市場。在詳細的資料爬梳當中,呈現學名藥對當代醫療照護的意義。學名藥除了節省醫療成本,也讓我們正視「選擇的政治」背後的風險和報酬。

雖然學名藥與原廠藥具備相同的活性成分,但是兩者之間存在著「相同,卻又不相等」的差異,這樣的差異往往引爆爭議。從病患權益的角度切入,學名藥和原廠藥之間的相似性是如何建立?攝入人體之後,同樣的成分會有相同的吸收率嗎?科學(例如:藥物動力學)在其中如何扮演監管角色?療效重要,還是成本優先,還是情況比這個更複雜?

從醫藥分工來看,醫師、藥師和健康照護系統各方角逐決策權,「誰」有資格決定何時該用學名藥。從公衛角度切入,學名藥提醒我們另一種符合經濟、節制成本的用藥模式,以達到群體受惠的目的。從選擇自由的考量觀察,學名藥活絡了照護系統,創造繞過原廠藥把持的替代方案,提供用藥組合的另一種可能。

從消費者運動的觀點,病患如何學習藥物知識,從被動者變成主動的消費者,也間接挑戰醫師權威。從產業面分析,我們不該貶抑學名藥廠,一個國家如果能夠擁有優良的學名藥廠就能確保該國人民的健康福祉,甚至學名藥廠變身為跨國巨人,成為出口主力。

這不是一本起底藥廠黑幕的書,葛林透過層層歷史進展,揭示醫療治理的深刻意涵。我們應該重新思考:創新VS.模仿,小公司VS.跨國企業,以及公共衛生VS.私營市場這些對立觀點。最後,我們會發現,學名藥是少數「便宜有好物」的例子。

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Photo Credit:左岸文化

責任編輯:朱家儀
核稿編輯:翁世航

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