《優雅老化的大腦守則》:阿茲海默症最珍貴的研究貢獻,來自一群修女

《優雅老化的大腦守則》:阿茲海默症最珍貴的研究貢獻,來自一群修女
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我們想讓你知道的是

瑪莉修女並不是唯一的奇蹟,研究者現在知道在沒有失智現象的人口裡面,有百分之三十的人大腦卻跟阿茲海默症很像,塞滿了分子碎片。而罹患阿茲海默症的患者當中,大約有百分之二十五的人大腦中沒有類澱粉的堆積。這個統計數字是類澱粉蛋白假說無法解釋的地方。

文:麥迪納

類澱粉蛋白假說

這是一場一九八五年的黑幫血腥暗殺。美國黑社會甘比諾家族(Gambino family)的首領卡斯特蘭諾(Paul Castellano)於光天化日之下在曼哈頓被人槍殺,時值交通尖峰時刻,他才步出座車即遭殺害。當然背後必有藏鏡人,我們都知道他們通常不會自己來做這種骯髒的工作。卡斯特蘭諾的暗殺有一點不一樣的地方是,買兇殺人的幕後主使者高蒂(John Gotti)就坐在對街的汽車裡,目睹暗殺的過程。

黑社會頭子和槍手之間的關係,跟類澱粉蛋白假說有直接關聯。在這裡,我們用黑幫來代表兩組蛋白質:一組下令殺死老化神經元,另一組負責執行。要了解這是怎麼回事,我們必須先了解細胞怎麼製造蛋白質。

如你所知,神經細胞體中有細胞核,它是小小的圓球,負有命令和控制的功能。它之所以負有這些責任,是因為這充滿鹽水的圓球中含有細細長長的DNA分子。這個螺旋狀的DNA小巨人施展威力的方法之一,就是下達指令製造蛋白質,蛋白質對於人的生命來說就像呼吸一樣重要。然而製造蛋白質需要先解決一個問題,由於DNA緊緊鎖在細胞核中,但是製造蛋白質的地方卻被永久隔離在細胞核之外,被迫只能進駐在細胞體(即細胞質)中。不能動的DNA只好製造小小的、可以攜帶的指令,叫RNA(核糖核酸)這個信使幫忙傳遞。RNA可以自由進出細胞核到細胞質中。一旦RNA進到細胞質後,分子機制就可以讀取RNA所攜帶的訊息,去命令製造蛋白質的機制開始製造蛋白質。新的蛋白質就開始產出,一開始的分子形式很大,通常很笨拙也無用,必須經過編輯的處理,把不需要的部分修剪掉,重要的部分重新安排,小的分子加上去,使這個蛋白質可以有作用。這個歷程叫做「後轉譯修飾」(post-translational modification),這一點對類澱粉蛋白假說非常重要。

若在顯微鏡底下檢視死於阿茲海默症病人的大腦,你會看到大腦像被黑社會分子掃射過一樣千瘡百孔。你看到死亡神經細胞的碎屑,原本健康的組織現在充滿一個一個的洞,還出現奇怪的類澱粉蛋白團塊,堆積在殘活的細胞外面,這些稱為斑塊(plaque),長得很像有絨毛的肉丸子。

類澱粉蛋白本來應該要經過後轉譯修飾的,但是在阿茲海默症病人身上,這個修飾的機制出了問題,原因可能來自基因緣故。後轉譯修飾功能異常會製造出一堆黏黏的碎片,叫做「β類澱粉蛋白」(amyloid beta / A-beta, Aβ),堆積成有毒的硬塊,甚至會產生毒性更強的可溶性半塊狀物。這就好像形成了一個憤怒的黑手黨教父,它旋即下令殺死神經元,雖然有些大老會自己出手(突觸是它們最喜歡的目標),大部分的時候,它們把這個骯髒的工作交給另一個蛋白質去做,你可以想像那個蛋白質就是所謂的「槍手」。

這些喜歡扣板機的殺手就是那些神經纖維纏結(tangle),它們出現在活的神經元中,看起來像一群糾纏在一起的毒蛇。這些神經纖維纏結是由一種叫「陶」(tau)的蛋白質所組成,它們在正常的時候是很常見而且很有用的,但是不知道什麼原因,類澱粉蛋白這個黑手黨教父下令神經元去製造修飾過的、纖維狀的有毒陶蛋白,而會毀壞神經元內部、殺死神經細胞的是這一種「陶蛋白」。細胞死亡後,它們從細胞中跑出來,遊離在細胞間的空間中,在那裡,它們可以自由殺死其他的神經細胞。它們闢出一條毀滅之道,從摧毀突觸到摧毀神經元,在大腦中留下血淋淋的滿目瘡痍。在阿茲海默症的後期,病人的大腦像是一個乾掉的海棉,到處是洞。

至少有些人是這樣想的。

這個類澱粉蛋白假說令很多人不解,疑點很多,主要原因是有人大腦中充滿了澱粉斑塊和陶蛋白纏結,但是卻沒有發病。有些人病得很厲害,大腦中卻沒有斑塊和纏結。

誰是第一個出現這種現象的人呢?修女。

修女研究

「我只有在晚上才退休!」瑪莉修女驕傲的對她的同事說,桀敖不馴得像個青春期的少女,而她是說真的。她到八十多歲仍然充滿了活力,別小看她那四呎半、九十磅的小身軀。瑪莉修女教當地的初中教了幾乎七十年,即使她退休了,身邊仍然圍繞著年輕的修女,是她們修道院最強有力的發電機,直到她一百零一歲過世為止。瑪莉修女是有名的修女研究(Nun Study)中的一員,她不只將她的自傳奉獻給科學做研究,死後也將大腦捐出以供解剖。

修女研究最早是史諾頓(David Snowdon)醫生設計的,他專門在阿茲海默症病人死後研究他們的大腦。他遭遇的問題跟其他很多的研究者一樣,就是如何找到願意在死後捐贈大腦的健康老人,用他們的大腦來跟阿茲海默症病人的大腦做比較(也就是控制組)。這些人必須是沒有酗酒、沒有吸毒,有著非常乾淨、健康的生活型態的人才行(因為酒精和毒品會改變大腦)。

沒想到解決方法就在他南邊幾哩路的地方。那邊有個天主教的修道院,正巧就在他工作的明尼蘇達大學(University of Minnesota)附近,他有了一個想法:那些聖母學校修女會(School Sisters of Notre Dame)的修女們會不會願意參加一個長期的研究計畫呢?她們許多人都上了年紀,有些已經出現阿茲海默症的症狀了,是最理想的研究受試者,而且她們的生活都有詳細的記錄,多數都不抽菸、喝酒或吸毒。史諾頓只要在她們活的時候測量她們的行為,死的時候請她們把大腦捐給他解剖,就可以非常詳盡地研究神經結構跟阿茲海默症的關係了。

修女們的回應相當熱烈(畢竟她們屬於教育性的修女會),將近六百八十位修女答應參加計畫,她們年齡都在七十五歲以上,就在一九八六年,阿茲海默症領域最珍貴的研究計畫誕生,這就是有名的修女研究。在美國國家老年研究院的經費支持下,研究者去到修道院,開始了往後幾十年的巨大工程。他們測量這些修女的認知功能、生理狀況還有體力。當一位修女過世時,她的大腦便被送到史諾頓在明尼蘇達大學的實驗室去解剖。

接下來便輪到瑪莉修女了。瑪莉修女是史諾頓心目中最成功的認知老化者,足以為人表率,所以你會預期她的大腦應該是合理磨損、但極健康的(畢竟她用了一百零一年,這個大腦合理磨損是應該的),你甚至會猜她的大腦應該看起來要比她的實際年齡年輕很多。然而史諾頓發現事實並非如此,想不到瑪莉修女的大腦是一團混亂,充滿了類澱粉斑塊及陶蛋白纏結,細胞的病理狀態看起來就是一個阿茲海默症的大腦,完全不是什麼成功的表率。她在這種情況下仍然沒有認知缺失,簡直就是一個奇蹟。

瑪莉修女並不是唯一的奇蹟,研究者現在知道在沒有失智現象的人口裡面,有百分之三十的人大腦卻跟阿茲海默症很像,塞滿了分子碎片。而罹患阿茲海默症的患者當中,大約有百分之二十五的人大腦中沒有類澱粉的堆積。這個統計數字是類澱粉蛋白假說無法解釋的地方。

製藥廠想針對類澱粉蛋白去找出治療阿茲海默症的藥,有一種藥叫做solanezumab特別引人注意,它可以和大腦中浮游的致命 β 類澱粉蛋白結合,使它可以從大腦中去除。這個想法是假如可以減低大腦組織深處 β 類澱粉蛋白的濃度,就可以減少傷害。

禮來製藥公司(Eli Lilly)花了大約十億美金才發現這個想法是錯的,solanezumab連輕度阿茲海默症患者的症狀都不能減低,禮來藥廠在二〇一六年的十一月放棄了這個計畫。有一篇研究論文竟然敢在標題上寫道:「當沒有類澱粉蛋白時,就沒有阿茲海默症。」(When There's No Amyloid, It's Not Alzheimer's.)現在有一個批評者大聲宣告:「類澱粉蛋白假說已死。」

我是認為替這個想法寫下分子生物學的墓誌銘是太早了一點,即使是最堅持的批評者都相信類澱粉蛋白在阿茲海默症上扮演著某種角色。不過,假如類澱粉斑塊和神經纖維纏結不能決定全部,那什麼才能?研究者有問對問題嗎?(譯註:在科學上有一句很有名的話:「當你問對問題時,這個問題就解決了一半。」)有些研究者認為他們沒有。

這些指控越演越烈,有一部分是因為合併症(comorbidity)的關係。研究者很早就知道,許多死於阿茲海默症的人其實大腦中還有別的病變,例如類澱粉的堆積通常會跟路易體一起(合併)出現。你應該還記得路易體是那些充斥在羅賓.威廉斯大腦中的黑色小圓點,這些討厭的黑點其實是α-突觸核蛋白,它們跟 β 類澱粉蛋白的關係其實不簡單。被診斷出阿茲海默症的病人,有超過半數可以在大腦中觀察到這種混合病理症狀。有沒有可能類澱粉蛋白假說應該換個名字,叫類澱粉蛋白和α-突觸核蛋白假說(amyloid-and-α-synuclein hypothesis)?

另一個理論比較與小黑點無關,和膝蓋擦傷的共通點比較大。有些研究者認為β類澱粉蛋白並不是引發阿茲海默症的原因,而是因為大腦發炎才導致患病,這個理論就叫神經發炎(neuroinflammation)理論。的確,大腦常常是先發炎才形成 β 類澱粉蛋白。這個理論認為主要罪魁是細胞因子,也就是那些引發大腦甚至身體發炎的分子。這些小小的刺激物過度刺激大腦的免疫系統,產生損害的反應,這就導致阿茲海默症經常出現的神經退化(突觸是特別受害的目標)。

這些想法雖然都很有說服力,但都好像在黑暗中放槍一樣只是瞎猜,這就是目前阿茲海默症的狀況。在這個階段,我們不知道如何去治療它,我們也不知道如何去延緩它的惡化,我們甚至不知道它是什麼。我一開始說過了,這一章讀起來可能會有點沉重。不過修女的研究提供了一個有潛在希望的研究方向,你不需要藥物,也不需要基因,你只需要寫自傳,我把這個驚人的結果留到最後作為壓軸戲。

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在二十歲時預測將來會不會得阿茲海默症

修道院要求入教會的修女要寫一篇自傳,這些修女那時大約二十多歲,她們的自傳被存檔保留起來,這給了史諾頓一個靈感。當這些修女在六十年後死亡時,他把這些修女的自傳送去做神經語言學的檢驗。因為他現在已經知道誰有失智(以及類澱粉蛋白)、誰沒有,這使他可以問一個非常有趣的問題:你可以從她們二十幾歲時所寫的自傳中,預測她們到八十幾歲時會不會得阿茲海默症嗎?這當然是指相關而不是因果,所以我前面才會用有「潛在」希望這樣的說法,而這個研究也得到了成果。

專家們把這些自傳依語言的密度(linguistic density)——屬於一種複雜性的測量——以及每個句子中含有多少個想法(idea)進行分析。自傳沒有達到神經語言學標準——語言能力上得分很低——的修女中,百分之八十後來得了阿茲海默症。得分高的修女們只有百分之十得病。而每個句子中有多少想法的密度(idea density)特別有預測力。

這個研究是什麼意思呢?目前來講,什麼都沒有。除了跟阿茲海默症有關的大腦傷害比我們想像的更早開始以外,另一個發現是當失智症狀出現時,要治療已經太晚。或許花了幾十億經費做出來的solanezumab真的有用,類澱粉蛋白假說也有部分得以證實,只是這些病人已經病入膏肓了,來不及救了。

這些想法指出了未來阿茲海默症研究的方向,但是興奮之餘,對它的成果仍要小心驗收。研究者最近找到一個分子可以跟類澱粉蛋白斑塊結合,叫做匹茲堡複合B(Pittsburgh Compound B, PiB),但是它並不像solanezumab想去除澱粉塊,而是使澱粉塊在正子斷層掃描(positron emission tomography, PET)中顯現出來。因為匹茲堡複合B是有放射性的,科學家現在可以即時看到一個人的大腦中有多少堆積的澱粉塊。這是很珍貴的知識,醫生不必等病人死亡做大腦切片,就能知道這個人是否可能罹患阿茲海默症。

匹茲堡複合B是很有價值的研究工具,因為任何年齡的人都可以接受掃描,使研究者可以長期追蹤,在失智發生的前幾十年就能決定誰有堆積的澱粉塊。這個資訊對類澱粉蛋白假說的爭議當然非常有利,它同時也可幫助製藥廠去研發治療的藥物。現在有一個結合研究和製藥的專案正在進行,叫做「啟動防止阿茲海默症專案」(Alzheimer's Prevention Initiative,又稱阿茲海默症預防計畫),就是用到上面說的一些想法。如同這個名字所暗示的,它非常大膽地企圖要預防阿茲海默症,該計畫動用到哥倫比亞安蒂奧基亞省(Antioquia)一個大家族共約三百名成員。

南美洲的這個小鎮上,許多人口都帶有最致命的阿茲海默症突變基因——早老基因 1(presenilin 1, PSEN1,又稱早老素1),這個基因產物會造成我們前面提到的類澱粉蛋白的異常修飾。這個突變特別的惡毒,第一,假如你有這個基因,你百分之一百會得到阿茲海默症。第二,你所得到的阿茲海默症是一種罕見的早發性阿茲海默症,大概在四十多歲就會發病。如同大多數的阿茲海默症,這種類型還是會拖個五年才死亡,只不過它是發生在你正值巔峰的生命盛年。這個小鎮是全世界這種阿茲海默症最多、最密集的地方。

研究者採取下面三個步驟:

一、篩檢

他們把小鎮裡三十多歲年輕、還沒有症狀的居民送到亞利桑那州(Arizona)的實驗室去。有些人帶有這個基因,有些人沒有。這個實驗室用匹茲堡複合B和正子斷層掃瞄去檢查每一個人的大腦,那些帶有這個基因的人,他們大腦中已經開始累積澱粉塊了。

二、治療

有些成員接受一種跟solanezumab類似的抗體藥物,叫做crenezumab,有些則沒有。這叫「雙盲實驗設計」(double-blind study),除了實驗者,沒有人知道誰是吃藥、誰是吃糖片,這是行為研究上的一個準則。

三、等待

這樣給藥夠不夠早,可以打敗失智症嗎?這要等很多年以後才會知道。(這個研究有個附屬實驗類似修女研究,實驗者也請哥倫比亞這個家族的成員寫自傳,然後進行神經語言學的評估。果然那些有致命突變基因的人,在這項分析上的得分顯著較低。)即使阿茲海默症預防計畫成功,它也不可能預防所有的失智症,甚至不可能預防所有類型的阿茲海默症。而對正處於輕度失智的病人來說,它也是沒有效的。但是這個專案有一點正向的地方,而且這一點很重要,就是這種研究是老人科學黑暗角落中最亮的一盞明燈。

很幸運的是,對那些永遠不會得到阿茲海默症的人來說,老化的大腦還有其他光明的地方可以去探索,還有些真正值得慶祝的原因。

下面我們就要一邊開香檳,一邊來談可以有效延緩老化歷程的行為。雖然目前還不可能停止老化的前進,但是比起過去任何世代,我們有很多的方法可以使老化的經驗較為舒適。有些情況下,我們甚至可以逆轉一些老化的效應。

相關書摘 ▶《優雅老化的大腦守則》:為什麼人要睡覺?這些洞見對年老的大腦有重要關聯

書籍介紹

本文摘錄自《優雅老化的大腦守則:10個讓大腦保持健康和活力的關鍵原則》,遠流出版
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作者:麥迪納
譯者:洪蘭

老化不是疾病,就像青春期不是病一樣,他是一個自然的歷程。此書還告訴我們一個好消息:你的確會越老越聰明,尤其是語意記憶(字彙庫)和程序記憶。老人的大腦仍然有彈性,也有可塑性,我們可以把這種豐富的反應模式叫做「智慧」(wisdom)。就像喬治‧柏恩斯的生活給我們的啟示 : 他在八十歲時還因熱門電影《噢,上帝啊!》(Oh, God!) 贏了一座奧斯卡金像獎。

這個受人矚目領域現在叫做「老人學」(geroscience)。作者以幽默流暢的筆觸,帶領讀者進行一趟奇幻的腦內探險,有科學理論和觀察,讓你輕鬆就能明白大腦科學豐碩的研究成果。每個章節也都依據大腦運作的方式,提供一些具有創意的點子,有些方法一點都不困難,讀完會讓人迫不急待地想運用在生活中。

10個讓大腦保持健康和活力的關鍵原則

  • Be a friend to others, and let others be a friend to you(做人的朋友,也讓別人成為你的朋友)
  • Cultivate an attitude of gratitude(耕耘感恩的態度)
  • Mindfulness not only soothes but improves(正念不但撫慰,同時增進我們的大腦功能)
  • Remember, it’s never too late to learn – or to teach(記住,學習永遠不嫌晚,教導別人也是)
  • Train your brain with video games(用電玩遊戲訓練你的大腦)
  • Look for 10 signs before asking, “Do I have Alzheimer’s?”(在你問 : 「我有沒有得阿茲海默症?」之前,先看看你有沒有十個症狀)
  • MIND your meals and get moving(注意你的飲食,起來動一動)
  • For clear thinking, get enough (not too much) sleep(思考要清晰,先要睡得飽,但不要睡太多)
  • You can’t live forever, at least not yet(你不能永遠活著,至少現在還不能)
  • Never retire, and be sure to reminisce(永遠不要退休,而且一定要緬懷往事)

依照以上10條大腦守則努力去做,便能優雅、不成為別人負擔的老去。

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Photo Credit: 遠流出版

責任編輯:潘柏翰
核稿編輯:翁世航