《優雅老化的大腦守則》:阿茲海默症最珍貴的研究貢獻,來自一群修女

《優雅老化的大腦守則》:阿茲海默症最珍貴的研究貢獻,來自一群修女
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我們想讓你知道的是

瑪莉修女並不是唯一的奇蹟,研究者現在知道在沒有失智現象的人口裡面,有百分之三十的人大腦卻跟阿茲海默症很像,塞滿了分子碎片。而罹患阿茲海默症的患者當中,大約有百分之二十五的人大腦中沒有類澱粉的堆積。這個統計數字是類澱粉蛋白假說無法解釋的地方。

文:麥迪納

類澱粉蛋白假說

這是一場一九八五年的黑幫血腥暗殺。美國黑社會甘比諾家族(Gambino family)的首領卡斯特蘭諾(Paul Castellano)於光天化日之下在曼哈頓被人槍殺,時值交通尖峰時刻,他才步出座車即遭殺害。當然背後必有藏鏡人,我們都知道他們通常不會自己來做這種骯髒的工作。卡斯特蘭諾的暗殺有一點不一樣的地方是,買兇殺人的幕後主使者高蒂(John Gotti)就坐在對街的汽車裡,目睹暗殺的過程。

黑社會頭子和槍手之間的關係,跟類澱粉蛋白假說有直接關聯。在這裡,我們用黑幫來代表兩組蛋白質:一組下令殺死老化神經元,另一組負責執行。要了解這是怎麼回事,我們必須先了解細胞怎麼製造蛋白質。

如你所知,神經細胞體中有細胞核,它是小小的圓球,負有命令和控制的功能。它之所以負有這些責任,是因為這充滿鹽水的圓球中含有細細長長的DNA分子。這個螺旋狀的DNA小巨人施展威力的方法之一,就是下達指令製造蛋白質,蛋白質對於人的生命來說就像呼吸一樣重要。然而製造蛋白質需要先解決一個問題,由於DNA緊緊鎖在細胞核中,但是製造蛋白質的地方卻被永久隔離在細胞核之外,被迫只能進駐在細胞體(即細胞質)中。不能動的DNA只好製造小小的、可以攜帶的指令,叫RNA(核糖核酸)這個信使幫忙傳遞。RNA可以自由進出細胞核到細胞質中。一旦RNA進到細胞質後,分子機制就可以讀取RNA所攜帶的訊息,去命令製造蛋白質的機制開始製造蛋白質。新的蛋白質就開始產出,一開始的分子形式很大,通常很笨拙也無用,必須經過編輯的處理,把不需要的部分修剪掉,重要的部分重新安排,小的分子加上去,使這個蛋白質可以有作用。這個歷程叫做「後轉譯修飾」(post-translational modification),這一點對類澱粉蛋白假說非常重要。

若在顯微鏡底下檢視死於阿茲海默症病人的大腦,你會看到大腦像被黑社會分子掃射過一樣千瘡百孔。你看到死亡神經細胞的碎屑,原本健康的組織現在充滿一個一個的洞,還出現奇怪的類澱粉蛋白團塊,堆積在殘活的細胞外面,這些稱為斑塊(plaque),長得很像有絨毛的肉丸子。

類澱粉蛋白本來應該要經過後轉譯修飾的,但是在阿茲海默症病人身上,這個修飾的機制出了問題,原因可能來自基因緣故。後轉譯修飾功能異常會製造出一堆黏黏的碎片,叫做「β類澱粉蛋白」(amyloid beta / A-beta, Aβ),堆積成有毒的硬塊,甚至會產生毒性更強的可溶性半塊狀物。這就好像形成了一個憤怒的黑手黨教父,它旋即下令殺死神經元,雖然有些大老會自己出手(突觸是它們最喜歡的目標),大部分的時候,它們把這個骯髒的工作交給另一個蛋白質去做,你可以想像那個蛋白質就是所謂的「槍手」。

這些喜歡扣板機的殺手就是那些神經纖維纏結(tangle),它們出現在活的神經元中,看起來像一群糾纏在一起的毒蛇。這些神經纖維纏結是由一種叫「陶」(tau)的蛋白質所組成,它們在正常的時候是很常見而且很有用的,但是不知道什麼原因,類澱粉蛋白這個黑手黨教父下令神經元去製造修飾過的、纖維狀的有毒陶蛋白,而會毀壞神經元內部、殺死神經細胞的是這一種「陶蛋白」。細胞死亡後,它們從細胞中跑出來,遊離在細胞間的空間中,在那裡,它們可以自由殺死其他的神經細胞。它們闢出一條毀滅之道,從摧毀突觸到摧毀神經元,在大腦中留下血淋淋的滿目瘡痍。在阿茲海默症的後期,病人的大腦像是一個乾掉的海棉,到處是洞。

至少有些人是這樣想的。

這個類澱粉蛋白假說令很多人不解,疑點很多,主要原因是有人大腦中充滿了澱粉斑塊和陶蛋白纏結,但是卻沒有發病。有些人病得很厲害,大腦中卻沒有斑塊和纏結。

誰是第一個出現這種現象的人呢?修女。

修女研究

「我只有在晚上才退休!」瑪莉修女驕傲的對她的同事說,桀敖不馴得像個青春期的少女,而她是說真的。她到八十多歲仍然充滿了活力,別小看她那四呎半、九十磅的小身軀。瑪莉修女教當地的初中教了幾乎七十年,即使她退休了,身邊仍然圍繞著年輕的修女,是她們修道院最強有力的發電機,直到她一百零一歲過世為止。瑪莉修女是有名的修女研究(Nun Study)中的一員,她不只將她的自傳奉獻給科學做研究,死後也將大腦捐出以供解剖。

修女研究最早是史諾頓(David Snowdon)醫生設計的,他專門在阿茲海默症病人死後研究他們的大腦。他遭遇的問題跟其他很多的研究者一樣,就是如何找到願意在死後捐贈大腦的健康老人,用他們的大腦來跟阿茲海默症病人的大腦做比較(也就是控制組)。這些人必須是沒有酗酒、沒有吸毒,有著非常乾淨、健康的生活型態的人才行(因為酒精和毒品會改變大腦)。

沒想到解決方法就在他南邊幾哩路的地方。那邊有個天主教的修道院,正巧就在他工作的明尼蘇達大學(University of Minnesota)附近,他有了一個想法:那些聖母學校修女會(School Sisters of Notre Dame)的修女們會不會願意參加一個長期的研究計畫呢?她們許多人都上了年紀,有些已經出現阿茲海默症的症狀了,是最理想的研究受試者,而且她們的生活都有詳細的記錄,多數都不抽菸、喝酒或吸毒。史諾頓只要在她們活的時候測量她們的行為,死的時候請她們把大腦捐給他解剖,就可以非常詳盡地研究神經結構跟阿茲海默症的關係了。