《優雅老化的大腦守則》:阿茲海默症最珍貴的研究貢獻,來自一群修女

《優雅老化的大腦守則》:阿茲海默症最珍貴的研究貢獻,來自一群修女
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我們想讓你知道的是

瑪莉修女並不是唯一的奇蹟,研究者現在知道在沒有失智現象的人口裡面,有百分之三十的人大腦卻跟阿茲海默症很像,塞滿了分子碎片。而罹患阿茲海默症的患者當中,大約有百分之二十五的人大腦中沒有類澱粉的堆積。這個統計數字是類澱粉蛋白假說無法解釋的地方。

修女們的回應相當熱烈(畢竟她們屬於教育性的修女會),將近六百八十位修女答應參加計畫,她們年齡都在七十五歲以上,就在一九八六年,阿茲海默症領域最珍貴的研究計畫誕生,這就是有名的修女研究。在美國國家老年研究院的經費支持下,研究者去到修道院,開始了往後幾十年的巨大工程。他們測量這些修女的認知功能、生理狀況還有體力。當一位修女過世時,她的大腦便被送到史諾頓在明尼蘇達大學的實驗室去解剖。

接下來便輪到瑪莉修女了。瑪莉修女是史諾頓心目中最成功的認知老化者,足以為人表率,所以你會預期她的大腦應該是合理磨損、但極健康的(畢竟她用了一百零一年,這個大腦合理磨損是應該的),你甚至會猜她的大腦應該看起來要比她的實際年齡年輕很多。然而史諾頓發現事實並非如此,想不到瑪莉修女的大腦是一團混亂,充滿了類澱粉斑塊及陶蛋白纏結,細胞的病理狀態看起來就是一個阿茲海默症的大腦,完全不是什麼成功的表率。她在這種情況下仍然沒有認知缺失,簡直就是一個奇蹟。

瑪莉修女並不是唯一的奇蹟,研究者現在知道在沒有失智現象的人口裡面,有百分之三十的人大腦卻跟阿茲海默症很像,塞滿了分子碎片。而罹患阿茲海默症的患者當中,大約有百分之二十五的人大腦中沒有類澱粉的堆積。這個統計數字是類澱粉蛋白假說無法解釋的地方。

製藥廠想針對類澱粉蛋白去找出治療阿茲海默症的藥,有一種藥叫做solanezumab特別引人注意,它可以和大腦中浮游的致命 β 類澱粉蛋白結合,使它可以從大腦中去除。這個想法是假如可以減低大腦組織深處 β 類澱粉蛋白的濃度,就可以減少傷害。

禮來製藥公司(Eli Lilly)花了大約十億美金才發現這個想法是錯的,solanezumab連輕度阿茲海默症患者的症狀都不能減低,禮來藥廠在二〇一六年的十一月放棄了這個計畫。有一篇研究論文竟然敢在標題上寫道:「當沒有類澱粉蛋白時,就沒有阿茲海默症。」(When There's No Amyloid, It's Not Alzheimer's.)現在有一個批評者大聲宣告:「類澱粉蛋白假說已死。」

我是認為替這個想法寫下分子生物學的墓誌銘是太早了一點,即使是最堅持的批評者都相信類澱粉蛋白在阿茲海默症上扮演著某種角色。不過,假如類澱粉斑塊和神經纖維纏結不能決定全部,那什麼才能?研究者有問對問題嗎?(譯註:在科學上有一句很有名的話:「當你問對問題時,這個問題就解決了一半。」)有些研究者認為他們沒有。

這些指控越演越烈,有一部分是因為合併症(comorbidity)的關係。研究者很早就知道,許多死於阿茲海默症的人其實大腦中還有別的病變,例如類澱粉的堆積通常會跟路易體一起(合併)出現。你應該還記得路易體是那些充斥在羅賓.威廉斯大腦中的黑色小圓點,這些討厭的黑點其實是α-突觸核蛋白,它們跟 β 類澱粉蛋白的關係其實不簡單。被診斷出阿茲海默症的病人,有超過半數可以在大腦中觀察到這種混合病理症狀。有沒有可能類澱粉蛋白假說應該換個名字,叫類澱粉蛋白和α-突觸核蛋白假說(amyloid-and-α-synuclein hypothesis)?

另一個理論比較與小黑點無關,和膝蓋擦傷的共通點比較大。有些研究者認為β類澱粉蛋白並不是引發阿茲海默症的原因,而是因為大腦發炎才導致患病,這個理論就叫神經發炎(neuroinflammation)理論。的確,大腦常常是先發炎才形成 β 類澱粉蛋白。這個理論認為主要罪魁是細胞因子,也就是那些引發大腦甚至身體發炎的分子。這些小小的刺激物過度刺激大腦的免疫系統,產生損害的反應,這就導致阿茲海默症經常出現的神經退化(突觸是特別受害的目標)。

這些想法雖然都很有說服力,但都好像在黑暗中放槍一樣只是瞎猜,這就是目前阿茲海默症的狀況。在這個階段,我們不知道如何去治療它,我們也不知道如何去延緩它的惡化,我們甚至不知道它是什麼。我一開始說過了,這一章讀起來可能會有點沉重。不過修女的研究提供了一個有潛在希望的研究方向,你不需要藥物,也不需要基因,你只需要寫自傳,我把這個驚人的結果留到最後作為壓軸戲。

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在二十歲時預測將來會不會得阿茲海默症

修道院要求入教會的修女要寫一篇自傳,這些修女那時大約二十多歲,她們的自傳被存檔保留起來,這給了史諾頓一個靈感。當這些修女在六十年後死亡時,他把這些修女的自傳送去做神經語言學的檢驗。因為他現在已經知道誰有失智(以及類澱粉蛋白)、誰沒有,這使他可以問一個非常有趣的問題:你可以從她們二十幾歲時所寫的自傳中,預測她們到八十幾歲時會不會得阿茲海默症嗎?這當然是指相關而不是因果,所以我前面才會用有「潛在」希望這樣的說法,而這個研究也得到了成果。

專家們把這些自傳依語言的密度(linguistic density)——屬於一種複雜性的測量——以及每個句子中含有多少個想法(idea)進行分析。自傳沒有達到神經語言學標準——語言能力上得分很低——的修女中,百分之八十後來得了阿茲海默症。得分高的修女們只有百分之十得病。而每個句子中有多少想法的密度(idea density)特別有預測力。