阿茲海默症最珍貴的研究貢獻，來自一群修女

文：麥迪納

類澱粉蛋白假說

這是一場一九八五年的黑幫血腥暗殺。美國黑社會甘比諾家族（Gambino family）的首領卡斯特蘭諾（Paul Castellano）於光天化日之下在曼哈頓被人槍殺，時值交通尖峰時刻，他才步出座車即遭殺害。當然背後必有藏鏡人，我們都知道他們通常不會自己來做這種骯髒的工作。卡斯特蘭諾的暗殺有一點不一樣的地方是，買兇殺人的幕後主使者高蒂（John Gotti）就坐在對街的汽車裡，目睹暗殺的過程。

黑社會頭子和槍手之間的關係，跟類澱粉蛋白假說有直接關聯。在這裡，我們用黑幫來代表兩組蛋白質：一組下令殺死老化神經元，另一組負責執行。要了解這是怎麼回事，我們必須先了解細胞怎麼製造蛋白質。

如你所知，神經細胞體中有細胞核，它是小小的圓球，負有命令和控制的功能。它之所以負有這些責任，是因為這充滿鹽水的圓球中含有細細長長的DNA分子。這個螺旋狀的DNA小巨人施展威力的方法之一，就是下達指令製造蛋白質，蛋白質對於人的生命來說就像呼吸一樣重要。然而製造蛋白質需要先解決一個問題，由於DNA緊緊鎖在細胞核中，但是製造蛋白質的地方卻被永久隔離在細胞核之外，被迫只能進駐在細胞體（即細胞質）中。不能動的DNA只好製造小小的、可以攜帶的指令，叫RNA（核糖核酸）這個信使幫忙傳遞。RNA可以自由進出細胞核到細胞質中。一旦RNA進到細胞質後，分子機制就可以讀取RNA所攜帶的訊息，去命令製造蛋白質的機制開始製造蛋白質。新的蛋白質就開始產出，一開始的分子形式很大，通常很笨拙也無用，必須經過編輯的處理，把不需要的部分修剪掉，重要的部分重新安排，小的分子加上去，使這個蛋白質可以有作用。這個歷程叫做「後轉譯修飾」（post-translational modification），這一點對類澱粉蛋白假說非常重要。

若在顯微鏡底下檢視死於阿茲海默症病人的大腦，你會看到大腦像被黑社會分子掃射過一樣千瘡百孔。你看到死亡神經細胞的碎屑，原本健康的組織現在充滿一個一個的洞，還出現奇怪的類澱粉蛋白團塊，堆積在殘活的細胞外面，這些稱為斑塊（plaque），長得很像有絨毛的肉丸子。

類澱粉蛋白本來應該要經過後轉譯修飾的，但是在阿茲海默症病人身上，這個修飾的機制出了問題，原因可能來自基因緣故。後轉譯修飾功能異常會製造出一堆黏黏的碎片，叫做「β類澱粉蛋白」（amyloid beta / A-beta, Aβ），堆積成有毒的硬塊，甚至會產生毒性更強的可溶性半塊狀物。這就好像形成了一個憤怒的黑手黨教父，它旋即下令殺死神經元，雖然有些大老會自己出手（突觸是它們最喜歡的目標），大部分的時候，它們把這個骯髒的工作交給另一個蛋白質去做，你可以想像那個蛋白質就是所謂的「槍手」。

這些喜歡扣板機的殺手就是那些神經纖維纏結（tangle），它們出現在活的神經元中，看起來像一群糾纏在一起的毒蛇。這些神經纖維纏結是由一種叫「陶」（tau）的蛋白質所組成，它們在正常的時候是很常見而且很有用的，但是不知道什麼原因，類澱粉蛋白這個黑手黨教父下令神經元去製造修飾過的、纖維狀的有毒陶蛋白，而會毀壞神經元內部、殺死神經細胞的是這一種「陶蛋白」。細胞死亡後，它們從細胞中跑出來，遊離在細胞間的空間中，在那裡，它們可以自由殺死其他的神經細胞。它們闢出一條毀滅之道，從摧毀突觸到摧毀神經元，在大腦中留下血淋淋的滿目瘡痍。在阿茲海默症的後期，病人的大腦像是一個乾掉的海棉，到處是洞。

至少有些人是這樣想的。

這個類澱粉蛋白假說令很多人不解，疑點很多，主要原因是有人大腦中充滿了澱粉斑塊和陶蛋白纏結，但是卻沒有發病。有些人病得很厲害，大腦中卻沒有斑塊和纏結。

誰是第一個出現這種現象的人呢？修女。

修女研究

「我只有在晚上才退休！」瑪莉修女驕傲的對她的同事說，桀敖不馴得像個青春期的少女，而她是說真的。她到八十多歲仍然充滿了活力，別小看她那四呎半、九十磅的小身軀。瑪莉修女教當地的初中教了幾乎七十年，即使她退休了，身邊仍然圍繞著年輕的修女，是她們修道院最強有力的發電機，直到她一百零一歲過世為止。瑪莉修女是有名的修女研究（Nun Study）中的一員，她不只將她的自傳奉獻給科學做研究，死後也將大腦捐出以供解剖。

修女研究最早是史諾頓（David Snowdon）醫生設計的，他專門在阿茲海默症病人死後研究他們的大腦。他遭遇的問題跟其他很多的研究者一樣，就是如何找到願意在死後捐贈大腦的健康老人，用他們的大腦來跟阿茲海默症病人的大腦做比較（也就是控制組）。這些人必須是沒有酗酒、沒有吸毒，有著非常乾淨、健康的生活型態的人才行（因為酒精和毒品會改變大腦）。

沒想到解決方法就在他南邊幾哩路的地方。那邊有個天主教的修道院，正巧就在他工作的明尼蘇達大學（University of Minnesota）附近，他有了一個想法：那些聖母學校修女會（School Sisters of Notre Dame）的修女們會不會願意參加一個長期的研究計畫呢？她們許多人都上了年紀，有些已經出現阿茲海默症的症狀了，是最理想的研究受試者，而且她們的生活都有詳細的記錄，多數都不抽菸、喝酒或吸毒。史諾頓只要在她們活的時候測量她們的行為，死的時候請她們把大腦捐給他解剖，就可以非常詳盡地研究神經結構跟阿茲海默症的關係了。