時間從我們的眼睛進入到大腦:人們如何發覺「生理時鐘」的存在?

時間從我們的眼睛進入到大腦:人們如何發覺「生理時鐘」的存在?
圖片來源:https://goo.gl/sfavRU

我們想讓你知道的是

這篇文章,希望能以時間作為縱軸,跟大家說一個生理時鐘研究領域的故事。聽完之後,你也能對這個領域是如何誕生並發展成為一門學問,有更清楚的認識。

由於專研生理時鐘的三位科學家榮獲諾貝爾獎,提高這個領域的曝光率。台灣的許多科普網站也有撰寫相關的文章做簡介。可惜的是,這些文章多停於這三位科學家的研究,卻沒有提到他們是如何站在巨人的肩膀上的,對於他們的研究結果為什麼能作為領域的代表而獲獎也非常模糊。

因此這篇文章,希望能以時間作為縱軸,跟大家說一個生理時鐘研究領域的故事。聽完之後,你也能對這個領域是如何誕生並發展成為一門學問,有更清楚的認識。

我想以一位作家的評論作為故事的開頭。儘管過去的時代不如現在有著發達的網路,能做到「科普」,將科學傳播給大眾,然而生物節律的規律是如此顯著,一般大眾即使沒有生物醫學的教育背景,也能隱約猜測到我們對時間不僅有著依賴性,甚至能夠預期。而日夜交替的陽光變化對於我們身體時鐘系統的影響,也是如此顯而易見,能讓完全沒受過生理時鐘科學訓練的作家Julio Cortázar歸納出「時間是從我們的眼睛進入到大腦」的結論。而且他是對的!

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Argentinean writer Julio Cortázar(1914-1984):“time enters through the eyes, and everyone knows that”這位作家雖然沒有學術上的訓練,也能清楚感受到生理時鐘的存在,且認知到雙眼是時間的接受器。這句話取自其著作《The Winner 》(1965)。圖片取自https://goo.gl/sfavRU

但是呢,這個領域在以人類作為對象的研究是非常近期的發展。事實上,生物鐘的研究的開始,起始於博物學家Jean Jacques d’Ortous de Mairan對於含羞草細緻而精微的觀察:葉子會於白天的時間打開,但是到了傍晚則會關闔。

大多數人根本不會去在乎葉子的開與闔,即使有注意到,可能也就停止在這一步,寫完觀察報告就算了;但de Mairan可不是這樣,他想進一步知道是不是光線的變化促使開與關的轉變。

怎麼測試呢?如果他的猜想是對的,那含羞草在一天24小時全光亮的環境下,葉子應該要一直開著;而如果置於一天24小時全黑暗的環境下,葉子應該都要一直關閉著。全黑的環境移除了許多其他可能的變因,是比較容易達成的條件,也是非常聰明的抉擇。當他將含羞草放在24小時全黑暗的環境時,他的觀察紀錄顯示葉子不僅依舊有著開與關的變化,而且這個開與關的節奏有著週期性。

畢竟當時生物時鐘的概念還沒有成形,de Mairan當下並沒有意識到他其實已經奠定生物時鐘內在性(endogenous)的基礎,他的結論是:「含羞草的葉子,能在沒看到任何能陽光的條件下,感覺到太陽的變化。」(so the Sensitive feels the sun without in any way seeing it)。

即使de Mairan沒有意識到,通常談到生理時鐘的領域起源時,我們還是會將第一個發現者的榮耀,歸功於de Mairan於1729年的紀錄。

未命名
圖片來源:http://scienceblogs.com/clock/2008/05/29/clock-classics-it-all-started/
De Mairan的研究,其實是因為他的朋友Marchant的發表而公諸於世。來源:http://scienceblogs.com/clock/2008/05/29/clock-classics-it-all-started/

在那之後,陸續有些文章透過植物的觀察實驗,隱隱約約指出生物時鐘的可能。但要一直到100年之後的1832年,植物學家de Candolle才又帶領著生物時鐘研究達成另一個里程碑。de Candolle重複了de Mairan的實驗,但不是將含羞草置於24小時全黑暗的環境,而是24小時全光亮的環境。

如果這就只是一個me too的實驗,de Candolle不會因此留名;他觀察到了一個非常重要的事情:含羞草即使處在沒有亮與暗的變化的環境下,葉子也能夠有開與關的轉換,而且這個週期約是22.5小時。也就是說,葉子的變化每天會比前一天提早約1.5~2小時。他是這麼紀錄的:

When I exposed the sensitives to continuous light,they had,as in the ordinary state of things,alternative sleep and waking [of their leaves];but each of the periods was a little shorter than usual,the acceleration was on various stalks an hour and a half or two hours daily.

──de Candolle1832,Vol II,pp.860-61

為什麼這個發現很重要呢?

  • 第一點:當環境沒有變化性時,含羞草的生物鐘會繼續「滴答滴答的計時」,而且依照自己的生物鐘做開與關,所以每天葉子的變化時間都會不同,提前約2小時。
  • 第二點:環境的變化具有「調整」生物鐘的能力,也就是說,在自然的環境下,含羞草的生物鐘會與大自然環境的變化「同步」,因此每天葉子的變化會是固定的。如果說「生物時鐘具有彈性能夠被調整」的概念從de Candolle開始發展,可是一點也不為過的。

對於演化領域熟悉的讀者可能馬上意識到,自1832年的de Candolle關於生物鐘的研究突破,與1859年達爾文的物種演化論的發表時間,並沒有相差太遠的時間。於是,生物因演化而發展出生物鐘的想法也搭上這個主流的火車。甚至達爾文也有論文支持這個可能的假說(Darwin & Darwin 1880;https://goo.gl/1uHznu)。但對於其他的科學家而言,與達爾文對於鳥喙強而有力的觀察(喙的大小與形狀),生物鐘的「性徵(trait)」是不是真的能幫助物種的生存,就不是這麼有說服力。這個領域還需要一劑強心針。

離1832年又約100年的時間,現代睡眠研究之父Nathaniel Kleitman在1938年時,和他的研究助手花了一個月的時間,待在地底下陽光照不進的洞穴裡(Mammoth Cave),紀錄以人為對象的睡眠/清醒周期,與體溫日夜變化的周期。

這個洞穴實驗是第一個以符合科學研究的方法,證明人也有著內在的生物鐘,即使在恆定的環境下(洞穴中沒有光亮與暗的變化),各生理指標依舊會依據體內的生物鐘,有著周期性的高低起伏節奏,也開啟了這個領域對人的生理時鐘機制與應用研究,是生理時鐘研究領域發展上的里程碑之一(詳文請閱讀「從一個洞穴實驗開始的生理時鐘故事」文章)。

之後,陸陸續續有研究報告在其他種哺乳類動物觀察到這個內在鐘的現象。1959年,多次被提名諾貝爾獎候選人的Franz Halberg教授,正式提出「circadian」這個詞彙。「circa-」是大約、大概的意思,「dian」是一天,所以「circadian rhythms」就是大約一天的節律,也是生理時鐘的學術名稱。這個領域已經儼然成為一門學派。