擺盪於狂躁與憂鬱兩極之間:躁鬱症患者失調的生理時鐘

擺盪於狂躁與憂鬱兩極之間:躁鬱症患者失調的生理時鐘
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我們想讓你知道的是

今天我們要來簡單介紹另一種情緒障礙的精神疾病。這個複雜的精神疾病非常的頑皮,不會讓患者一直處於憂鬱的狀態;相反的,患者有段時間會精力充沛且情緒高昂,但一段時間後情緒會急轉直下,轉為憂鬱低落,甚至開始自我厭惡,如同坐在心境的鞦韆,盪往天堂與地獄的兩個極端。

如同「時差」是大腦的生理時鐘跟不上飛機往返不同時區的速度所造成的不適,「季節性情緒障礙」(Seasonal Affective Disorder,SAD)可以簡單說是因為生理時鐘跟不上因季節光照時間的更換,而導致的心情憂鬱(請參考之前的文章了解更多生理時鐘與情緒障礙的關係),勾勒出情緒與生理時鐘密切的關係。

今天我們要來簡單介紹另一種情緒障礙的精神疾病。這個複雜的精神疾病非常的頑皮,不會讓患者一直處於憂鬱的狀態(圖1);相反的,患者有段時間會精力充沛且情緒高昂,但一段時間後情緒會急轉直下,轉為憂鬱低落,甚至開始自我厭惡,如同坐在心境的鞦韆,盪往天堂與地獄的兩個極端。這個玩弄人心於股掌間的疾病就是躁鬱症(Bipolar disorder),由2個極端情緒「狂躁」(mania)與「憂鬱」(depression)組合成的複雜精神疾病。

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圖1. 心情如果無法正常的調節,就可能擺向憂鬱(右)或狂躁(左)的極端。圖中每個小方塊都是一個心情的轉變,從極度狂躁到極度憂鬱。不同於單極的憂鬱症(unipolar depression)的患者的症狀集中在右邊,有些精神疾病的患者,如循環性精神失調症(recurrent depressive disorder)與躁鬱症的患者,情緒會在兩極中間擺盪。注意,雖然類似,但是循環性精神失調症的擺盪幅度,沒有躁鬱症患者這麼劇烈。圖片取自

大部分躁鬱症患者多為2個亞型(圖2),而其中主要的差別是,第一型的躁鬱症患者會表現出更為極端的狂躁症狀。躁鬱症就像是情緒放大鏡,病患的情緒震盪的幅度比一般人來得劇烈。

狂躁狀態下的患者有著極端興奮的情緒,對自己信心滿滿,表現出來的行為充滿活力且衝動,性慾高昂、易分心且自制能力低。而高昂的情緒加上低度的自制能力,也可能讓患者易怒而具有攻擊性,或是在更嚴重的情況下,產生妄想、幻覺等認知上的扭曲。

當從狂躁的狀態轉為憂鬱時,患者所感知到的世界是直接顛覆過來的:這個世界轉為憂憂的灰色,患者無法對事物感到動力,精神倦怠且沒有食慾,自我厭惡的情緒越來越嚴重。就像圖2A的卡通圖所示,躁鬱症患者的2個情緒狀態,會讓人覺得簡直像是2個全然不同的人格在同一個身體裡。

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圖2. 躁鬱症患者受疾病擺盪的影響而似有全然相反的人格與主要兩個亞型的區別。(A)圖2A中左側是躁鬱狀態,而右側是憂鬱狀態。狂躁狀態下的患者具有興奮/衝動的情緒波動與較為樂觀的價值觀;相反的,當處於憂鬱狀態時,患者情緒低落,容易有自殺的念頭。(B)第一型(Bipolar I)與第二型(Bipolar II)在情緒擺盪的振幅(由上往下為躁鬱到憂鬱的變化)與時間(從左到右)分配圖。第一型患者的狂躁狀態更為嚴重,而停留於憂鬱狀態的時間也較第二型久。圖A取自於;圖B取自於

不幸的是,躁鬱症患者清醒時要對抗情緒帶來的煎熬,到了夜晚還要因疾病而有的睡眠障礙受到折磨。對於照顧他們的人也是一樣的,白天辛苦照顧患者起居,晚上睡不好的患者也會連帶影響親友的休息。我們都知道生理時鐘與睡眠恆定(註)彼此相輔相成,其中一個如果出了問題,都可能導致睡眠障礙。關於躁鬱症對於睡眠的影響已經在另一篇文章介紹,因此這篇文章將著墨於生理時鐘的觀點。

註釋:睡眠與生理時鐘之間的調控,可以點閱以下文章做進一步了解:

有許多證據顯示躁鬱症患者的生理時鐘已經失調。比如說,健康的人的體溫變化在日與夜有著顯著的不同(白天高晚上低),而躁鬱症患者的體溫變化的節律相較之下就減弱許多(如下圖)。

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圖3. 躁鬱症患者一天24小時的體溫監測。圖中灰色的方塊(晚上10點30到早上6點30)是睡覺的時間。黑色線(–)是治療後的患者的體溫變化,而帶有方塊的曲線(■)是處於憂鬱狀態的患者。由圖中可以觀察到,憂鬱的患者的體溫白天與晚上之間的差異減少,表示體溫的節律的振幅(amplitude)減弱。每組各有8位受測者。圖片修改自 Souetre et al. 1988。

除了體溫以外,另一個例子是褪黑激素的變化。褪黑激素是大家耳熟能響、與生理時鐘息息相關的荷爾蒙之一。褪黑激素在我們體內的濃度一般來說是白天低而晚上高。研究發現,躁鬱者患者的褪黑激素的濃度,比健康的人來得低;而且有些研究指出,褪黑激素分泌的時間,可能隨患者的心情狀態而有提前或延後的現象。

更具體的說,當躁鬱症患者處於狂躁狀態時,體內的褪黑激素的分泌時間相較於健康的人會提早;而當患者處於憂鬱狀態時,褪黑激素的分泌時間比健康的人來得晚,且濃度更低。褪黑激素不正常的節律可能也間接解釋了為什麼患者的睡眠/清醒節律如此紊亂。

由於生理時鐘與睡眠調控的機制是如此的密切相扣,對於研究員而言,始終要面對一個問題:究竟生理時鐘之於憂鬱症狀的影響是來自生理時鐘本身,還是因為生理時鐘紊亂而睡不好的間接產物?

在Johns Hopkins的研究團隊利用極端的光照環境,試圖回答這個根本的問題。他們將實驗鼠置於3.5小時光亮與3.5小時黑暗的光週期,並觀察老鼠的行為變化。這相當於讓實驗鼠的「一天」從24小時直接縮短至7小時;也就說,每7小時就是一個日夜交替(T7 light-dark cycle)。

在這個極端的日夜交替節奏下,生理時鐘是跟不上環境的變化的,所以生理時鐘處於不停調整的不穩定狀態。但是,由於睡眠債的累積(睡眠恆定的調節),實驗鼠每天還是會感到疲累而去睏。最後的結果就是,在一天7小時的環境下,老鼠的睡眠會單純依賴「睡眠壓力」而不受生理時鐘的調控。這個團隊舉證在這樣的環境下,老鼠的總睡眠時數與REM睡眠時數,與在一天24小時的正常環境下沒有不同(Altimus et al. 2008)。

既然有了能夠「分離」生理時鐘與睡眠恆定的工具(1天7小時的環境),現在就要回答到底生理時鐘本身的紊亂,會不會導致憂鬱的症狀。

在行為學的實驗方法中,有一種方法是紀錄實驗鼠的「求生意念」作為評量老鼠憂鬱狀態的方法。在符合動物福利的條件下,研究員會輕輕的將實驗鼠引進一個溫水游泳池中(水溫25度以免實驗鼠失溫),進行6分鐘的行為觀察紀錄。實驗鼠都是游泳高手,牠們不會溺斃,但牠們也不愛玩水,所以會不停的游泳希望找到一個能立足的地方。但是有憂鬱症狀的實驗鼠會放棄的很快,於是就一顆小鼠頭漂浮在水面上,而水面下的四足會完全放棄掙扎處於靜止狀態(immobile)。

這個研究團隊發現,在一天7小時的環境下,雖然總睡眠時數與REM睡眠時數並無不同,實驗鼠放棄求生的消極行為顯著性的比在一天24小時的正常環境下來得長。這個實驗提供了證據,支持生理時鐘本身的紊亂能夠導致憂鬱症狀的行為(LeGates et al. 2012)。

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圖4. 即使不影響睡眠時間,紊亂的生理時鐘本身能夠導致憂鬱症狀的行為。研究團隊利用T7的光週期,分離生理時鐘與睡眠恆定之間的同步,並探討在總睡眠時數與REM睡眠時數不變的條件下,不穩定的生理時鐘節律是否本身能讓本來健康的實驗鼠(wild type background)出現憂鬱症狀。(A)實驗鼠從T24的環境轉入T7的環境,其睡眠時間與REM睡眠的比例並沒有被影響。(B)在T7的環境下,小鼠的求生意念顯著降低,放棄求生的時間變長,是憂鬱症狀之一。圖A和圖B來自同一個團隊但發表於不同的時間:(A)Altimus et al. 2008(B)LeGates et al. 2012。

再更進一步而言,甚至有時鐘基因突變的實驗鼠(Clock Δ 19 mice)被用為臨床前動物模型以研究躁鬱症。只是呢,研究員發現CLOCK這個時鐘基因的突變,不是讓實驗鼠變得憂鬱,而是會讓實驗鼠變得「狂躁」:活動量變高、睡眠時數減少、並且對藥物/甜食有較高的上癮程度。但是,躁鬱症的特徵是狂躁與憂鬱之間的不停轉換,這樣的話,狂躁的Clock Δ 19實驗鼠,還能作為這個疾病的實驗對象嗎?

有一派的學者認為,雖然Clock Δ 19實驗鼠並不是「完美」的實驗對象,但Clock Δ 19實驗鼠在一天之內有著狂躁(manic)與平復(euthymia)情緒之間的轉換,也就是說這個實驗鼠並不是一直處於情緒高昂的過動狀態,而是具有心境上的快速轉變,因此還是具有研究上的價值。除此之外,許多躁鬱症患者有心血管疾病、糖尿病、高血脂、脂肪肝等代謝疾病,都能在Clock Δ 19實驗鼠身上發現。

儘管具有副作用,鋰鹽是常見的用於減緩躁鬱症病情的藥物。由於鋰鹽在研究過程被多次舉證能夠改善Clock Δ 19實驗鼠的行為,甚至回復到與健康鼠無異,因此Clock Δ 19實驗鼠,也被用於了解鋰鹽是如何改善情緒與躁鬱症行為的對象之一。

儘管不合直覺,睡眠剝奪(sleep deprivation)在許多臨床試驗上(~60%病患)對於憂鬱症狀都有正向的改善。相較於抗憂鬱藥物需要2-4周才能見到顯著的改善效果,睡眠剝奪的抗憂鬱效果快速許多,而且成效顯著。但是,約有80%病患的憂鬱症狀都會在病患恢復睡眠時復發,甚至簡短的午睡都能將睡眠剝奪的療效打折扣(Rimmen et al. 1993)。

令人振奮的是,一篇來自於UCSD與UC Irvine的合作結果顯示,如果睡眠剝奪搭配生理時鐘醫學的治療,能夠快速且顯著的改善躁鬱症的病情,而且睡眠剝奪的效果能持續得更久(Wu et al. 2009)。在這篇研究裡,共有49位參與者(平均年齡40歲,男女比並沒有非常平均)。其中32位中的27位受試者參與全程,接受睡眠剝奪搭配生理時鐘醫學的治療:先接受長達33小時的睡眠剝奪(這33小時內都不能睡覺),並在後續3天回復睡眠,但是接受光治療(bright light therapy,5000 lux)與生理時鐘調整(sleep phase advance)的共同治療。

他們的研究報告顯示,儘管睡眠剝奪只有第一個晚上,而且所搭配的生理時鐘療程(光治療與生理時鐘調整)只有後續的3個晚上,躁鬱症的病情的改善效果可長達7個禮拜,是過去單獨的睡眠剝奪的效果完全不能比的。

這真的是非常鼓舞人心的好消息,而我們也能繼續期待著,透過對躁鬱症本身與生理時鐘機制越來越多的認識,科學家將能夠把越來越多的研究成果結合臨床醫學,減少躁鬱症患者或是其他精神疾病的患者,只能透過追尋酒精與藥物的慰藉,甚至選擇結束自己的生命,以悲劇結束他們生病的大腦。

參考文獻

  • Altimus,C. M.,et al. "Rods-cones and melanopsin detect light and dark to modulate sleep independent of image formation." Proceedings of the National Academy of Sciences(2008):pnas-0808312105.
  • Kristensen,Mette,Andrew A. Nierenberg,and S. D. Østergaard. "Face and predictive validity of the ClockΔ19 mouse as an animal model for bipolar disorder:a systematic review." Molecular psychiatry 23.1(2018):70.
  • LeGates,Tara A.,et al. "Aberrant light directly impairs mood and learning through melanopsin-expressing neurons." Nature491.7425(2012):594.
  • Souetre,Eric,et al. "Twenty-four-hour profiles of body temperature and plasma TSH in bipolar patients during depression and during remission and in normal control subjects." The American journal of psychiatry 145.9(1988):1133.
  • Takaesu,Yoshikazu. "Circadian Rhythm in Bipolar Disorder:A review of the literature." Psychiatry and clinical neurosciences(2018).
  • Wu,Joseph C.,et al. "Rapid and sustained antidepressant response with sleep deprivation and chronotherapy in bipolar disorder." Biological psychiatry 66.3(2009):298-301.

本文經王輝斌授權刊登

責任編輯:朱家儀
核稿編輯:翁世航