《上帝的手術刀》：「基因治療」與「基因編輯」的邏輯有什麼不同？

文：王立銘

「缺啥補啥」遇到的新問題

誕生於1990年的基因治療可謂命運多舛。在萬眾矚目中降臨世間的她，羽翼尚未豐滿就遭遇了一連串打擊，甚至帶走了許多人的性命。一路跌跌撞撞走來，儘管人們對她仍然抱有美妙的期待，但是受限於病毒載體對人體免疫系統的攻擊，受限於病毒對人類基因序列的潛在危害，同時也受限於我們對複雜疾病遺傳因素的瞭解，基因治療技術的大規模推廣應用看起來仍然是個遙不可及的幻想。

除了我們已經講過的技術局限性之外，基因治療還面臨著另一重難以逾越的障礙。大家可能還記得，前面故事裡講到的基因治療應用的場景，無一例外都是某個重要的人體基因出現突變，從而喪失功能。德希爾瓦身體裡的腺核苷去氨酶基因突變喪失功能，導致了嚴重的免疫系統缺陷。而基辛格罹患的疾病，是由於鳥胺酸氨甲醯基轉移酶基因出現遺傳缺陷，影響了有機體正常代謝蛋白質所致。對於這種基因功能缺陷的單基因遺傳病來說，「缺啥補啥」是一個足夠好用的治療邏輯。基因不好用？沒問題，再補一個好的基因進去就是了！這個治療邏輯雖然簡單粗暴，但與營養不良就多吃點蛋白質、微量元素不足就吃微量元素片一樣，確實能夠挽救一些患有嚴重遺傳病患者的生命。

在上面的故事裡我們已經看到了「缺啥補啥」與生俱來的技術問題。既然是「補」，那麼我們必然需要為「補」進去的新基因在基因體上找一個落腳點。這個位置如果找得不夠理想，甚至不小心破壞了人類基因體上某個原本正常的基因，基因治療可能就會導致難以預料的新疾病。

而更進一步，如果某個遺傳病不是因為某個基因出現缺陷、失去功能導致的，而是因為這個基因發生遺傳變異，獲得了某種不該有的新「功能」；或者增強了原來就有的舊「功能」，那麼這種「缺啥補啥」的治療邏輯就束手無策了。在這樣的患者體內，其實並沒有「缺」任何東西，反而是多出來了一些原本不該有的東西，要「補」也無從下手啊！

實際上，這樣的單基因遺傳病還真不少。例如，大家可能聽說過鼎鼎大名的亨丁頓舞蹈症，這種疾病就是由於人體基因獲得新「功能」導致的。亨丁頓舞蹈症可能是人類最早認識的遺傳疾病之一，早在中世紀的歐洲就能找到相關症狀的書面記載（特別是肢體不受控制搖擺）。1872年，美國醫生喬治．亨丁頓（George Huntington）在研究中發現，亨丁頓舞蹈症存在明顯的遺傳性。如果父母一方或雙方患有該病，其子孫後代也會有相當大的患病可能。在此之後，人們進一步確定亨丁頓舞蹈症和人類四號染色體短臂上一個名為HTT的基因有直接聯繫。

HTT基因編碼一種與之同名的蛋白質。這個HTT蛋白的確切功能，直到今天我們知道的都不是太多。但這個蛋白有一個驚人的屬性，它能夠與細胞內的許許多多（可能超過100種）蛋白質相互結合。因此人們猜測，HTT蛋白可能是多種蛋白質分子的「載體」或「載具」，協助它們在細胞內的產生、運輸、發揮功能、降解，等等。這個HTT基因有一個非常特別的屬性。它的DNA序列中有不少C-A-G3鹼基的重複序列，根據中心法則，C-A-G3鹼基組合正好可以編碼一個特定的氨基酸──穀氨醯胺。因此，HTT蛋白中也就含有一連串相應的穀氨醯胺。

細胞內負責DNA複製的蛋白質分子遇到不斷重複的鹼基序列時經常會出錯。出錯原因倒是不難理解，就像我們身處一座每個街區都長得一模一樣的城市，大概也難免會有點路癡吧。因此，每個人體內HTT基因上C-A-G重複序列的個數，也就是HTT蛋白中穀氨醯胺的個數，會多少有些不同，幾個、十幾個或二十幾個重複序列都會出現。

通常而言，這些數量波動不太會影響HTT蛋白的正常功能。但是一旦HTT基因中C-A-G3鹼基重複的數量超過某個閾值，HTT蛋白的功能就會永久改變。這些HTT蛋白當中的超長穀氨醯胺重複序列，具有一種可怕的能力：它們可以自發形成巨大的蛋白聚合體。許多HTT蛋白能夠透過各自的超長穀氨醯胺重複序列兩兩交聯，積沙成塔，構成一個巨大的蛋白三度空間結構。最終，這個密如蛛網的蛋白網會包裹挾雜著其他與之相結合的蛋白質形成巨大的塊狀沉澱，在電子顯微鏡下清晰可見。伴隨這一過程，神經細胞的正常功能乃至生存就會受到嚴重威脅。隨著病情加重，大腦許多區域會隨著神經細胞的不斷死亡而萎縮，並失去功能。其中突變HTT蛋白影響最深的區域叫作紋狀體，它正是控制肢體運動的中樞之一（見圖3-1）。因此，亨丁頓舞蹈症患者最早出現的症狀正是肢體不受控制地隨機舞動，而這也是這種絕症名稱的由來。

Photo Credit：大寫出版

亨丁頓舞蹈症正好代表了無法靠「缺啥補啥」邏輯解決的遺傳病類型。在這種疾病中，遺傳變異讓HTT蛋白得到某種它本來沒有、對神經細胞危害頗大的新「功能」，這是一種透過超長穀氨醯胺鏈形成巨大蛋白多聚體的能力（見圖3-2）。我們很容易能理解，單純利用基因治療的邏輯在患者身體內輸送一個「正常」的HTT基因，是無法阻止細胞內原有的突變HTT蛋白繼續聚集沉澱的。

Photo Credit：大寫出版

那麼我們該怎麼辦呢？「缺啥補啥」的粗暴手術邏輯不能解決問題，於是大家的目光開始轉向對人類的遺傳物質進行更為精細的手術。「基因編輯」的概念應運而生。