CRISPR宛如「科技魔戒」，但人體基因編輯真的安全毫無副作用嗎？

採訪編輯：歐宇甜
美術編輯：林洵安

基因神剪CRISPR宛如科技魔戒，威力橫掃全球，大多數科學家積極用它改良物種，甚至人類自身。但，編輯人體基因已經安全，毫無副作用嗎？中研院生物化學研究所助研究員凌嘉鴻，站在CRISPR研究最前線，非常孰悉這把剪刀的優缺點，比起拿起CRISPR神剪改造人類，他更想把這把剪刀改得更安全。

• 問：您是人體基因編輯的專家，去年發生基因編輯寶寶的爭議，您怎麼看？

答：「基因編輯寶寶事件」是中國生物學家賀建奎和他的團隊，利用CRISPR技術，修改人類受精卵的CCR5基因，目的是讓胚胎在發育過程中對愛滋病毒免疫。

2018年11月，賀建奎宣稱：已有一對基因經過編輯的雙胞胎姊妹誕生。這對姊妹的父親是愛滋病帶原者，但兩姊妹出生後證實均未感染愛滋。

• 問：寶寶不會感染愛滋，聽起來很棒啊，為什麼全世界科學家都跳腳？

答：主要原因有三：

一、這個實驗是沒有必要的冒險！當夫妻一方感染愛滋病，又想要生下健康寶寶，可以有更好、更安全的醫療方案，不需要進行風險還很大的基因編輯。

二、這次基因編輯的雙胞胎，只有一個實驗成功，另一顆受精卵雖然也放入CRISPR，卻沒有切掉CCR5基因。但是，賀建奎竟將這顆實驗失敗的受精卵，也放到母體孕育，這讓科學界無法接受！

因為這顆失敗的受精卵，不但沒有達到抗愛滋的醫療初衷，出生的寶寶還必須承受巨大的風險。如果CRISPR剪到其他基因，可能為這個新生命帶來難以承受的後果。

三、雖然剔除基因CCR5可能抵抗愛滋病毒，但這個基因會不會有其他重要、人類還沒發現的功能？剪掉這個基因會不會造成嚴重的副作用？目前的科學仍無法預料。

• 問：看來基因編輯寶寶現階段還是母湯啊！您目前在改造人類的什麼基因呢？

答：CRISPR門檻很低，許多人很快跑到應用面。但我比較關心安全性、副作用等問題。

在細胞裡丟進一把剪刀和DNA，難道細胞完全沒反應嗎？我不太相信。

最近我的實驗室發現，細胞對外來DNA跟RNA的免疫反應很激烈：細胞會認出這些RNA跟DNA不是自己的，產生發炎反應，甚至放出求救訊號：「有奇怪的RNA或DNA出現！」如果細胞會對CRISPR出現發炎反應，未來想在活體上進行治療，問題就很大。

另一個重要的問題：雖然現在有一把精準有效的基因剪刀，但修復過程是細胞在控制，跟剪刀一點關係都沒有。理想狀況下，當Cas9剪開DNA時，會有機會更改DNA，但細胞願不願意將正確的DNA片段接上去？當細胞已出現發炎反應，它會怎麼修復DNA？目前仍沒辦法掌握。

• 問：細胞會怎麼修復自己的DNA？

答：最重要的DNA修復方式有兩種：

一種是非同源性末端結合 （NHEJ）：直接將DNA雙股斷裂的尾端拉近、黏上。如果細胞選擇這條路，就不會接受外來的DNA片段。

一種是同源性重組（HDR）：正常的DNA有兩副，今天斷在某一副的某個位置，另一副通常不會這麼巧合斷在同一個位置，可以作為修復模板，複製一段正確DNA，接在DNA的斷口處。

Photo Credit: 圖說設計│黃曉君與林洵安、資料來源│凌嘉鴻

當細胞選擇走HDR這條路，才有可能接受接受我們送進去的DNA片段，完成基因編輯。可惜的是，細胞喜歡走NHEJ，直接把斷掉的DNA兩端接起來，雖然這條路破壞性很大，DNA序列可能多一些、少一些，無法指揮細胞做出正確的蛋白質。

• 問：細胞為什麼會喜歡這麼破壞性的修補方式呢？

答：原因可能是：人體65億個鹼基序列上，真正存放基因的只有1~2%，其他98%還不清楚有什麼功能。細胞的概念是：DNA斷在不重要的位置的機率比較高，直接接上至少快。

HDR 雖然可以精準複製DNA，但其實更危險。因為基因體序列重複性高，胡亂交換DNA片段的機率也很高，所以很多細胞寧可不走這條路。

總而言之，每種細胞面對CRISPR的反應不太一樣，有些細胞的開關是HDR一半、NHEJ一半。幹細胞或一些免疫細胞，完全是NHEJ。我們會特地選一些喜歡NHEJ的人體細胞做研究，了解細胞做決定的關鍵因素。

Photo Credit: 林洵安

• 問：未來CRISPR會怎麼治療人體？有可能做成藥劑嗎？

答：這是另一個技術瓶頸！CRISPR一定要成為藥劑，才能廣泛使用。例如：當病人的心臟有基因突變，不需開刀剖開心臟，只要將CRISPR包入膠囊吃下去，或是注射入血液，經過血液循環系統，就能抵達生病的心臟細胞進行治療。但這麼一來，CRISPR必須能「精準」傳送到需要治療的細胞，就像寄包裹，必須抵達正確的地址。

目前最簡單的構想是：用一層膜包起Cas9跟RNA，膜上有一些結構，能夠辨識特定的人體細胞。當這個「包裹」進入血液、組織、器官，找到正確目標（正確地址），才會把Cas9跟RNA送進細胞。

有人嘗試用病毒來「包裝」Cas9與運送，因為大自然中有很多病毒專門攻擊某個生物或器官。有人選擇用奈米材質的包裹，例如：有人的肌肉細胞基因突變，可以把奈米材質包裹注射到肌肉附近，讓它局部擴散，至少可治療某區的細胞。

雖然CRISPR比過去的基因剪刀好用多了，但這把剪刀的精準度、後續的細胞反應、DNA修復方式以及藥物傳送問題……統統需要研究。我希望把CRISPR改到沒有副作用，精準、完全交換到正確的DNA。

• 問：如果CRISPR沒有副作用、可以做成藥劑，就可以打造完美寶寶嗎？

答：技術上還是不可能！CRISPR只是一把精準的基因剪刀，你得告訴它要剪什麼基因。上面說過，我們對人類基因體的了解不夠，可說是非常淺薄，光是改個身高，到底涉及哪些基因？它們怎麼運作？機制完全不清楚。

更重要的是，一個基因在成長各個階段會扮演不同的角色，或在不同細胞有不同功能，把這些基因一口氣改掉，有什麼影響？會不會有危險？我們都不知道。

另外，許多技術在研究室都可以做，但要應用到人類醫療，會有很多道德問題，這個底線應該是整個社會一起討論，不是科學家決定。