《睡眠腦科學》:貴賓狗突然跌倒發作,症狀和「猝睡症」非常類似

《睡眠腦科學》:貴賓狗突然跌倒發作,症狀和「猝睡症」非常類似
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回顧八○年代與當時挖掘犬類猝睡症致病基因的野心,米格諾特承認自己「有點天真」。由於患有猝睡症的杜賓犬在交配時通常會發作,受猝倒性的興奮情緒驅使而短暫癱瘓,因此實際繁殖比紙上談兵困難許多。

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文:亨利・尼可斯(Henry Nicholls)

會突然睡著的狗

比爾・迪曼的演講接近尾聲。時間是一九七二年,在美國醫學會(American Medical Association)於舊金山舉行的年會上,由於大多數聽眾從未聽過猝睡症,他準備了一捲記錄猝倒症病患發作過程的錄影帶。

演講結束後,迪曼在收拾講臺上的筆記時,獸醫班傑明・哈特(Benjamin Hart)從觀眾席走來,表示自己的病患——一隻杜賓犬——曾經出現與演講提到的案例非常類似的行為。哈特診斷牠患有嚴重癲癇,並做了一個令他感到愧疚的決定——將牠安樂死。然而,這讓迪曼產生了一個想法。他當時在想:「如果有一隻這樣的狗,就一定還有更多個案。」倘若他掌握一隻狗的病因,或許能藉此找出治療猝睡症病患的新藥。他在北美獸醫團體中釋出訊息,徵求患有猝睡症的犬隻。

一九七二年四月,加拿大一隻小型貴賓犬生下四隻幼犬。不久,一些熱切盼望寵物的家庭爭相前來領養可愛的小狗,其中一隻銀灰色母狗莫妮克(Monique)不久後便在玩耍時出現異狀,主人將其形容為「跌倒發作」。這些症狀大多是局部癱瘓,牠的後腳變得無力,屁股跌坐地上,眼神呆滯像玻璃似的。其他時間,尤其是餵食的時候,莫妮克會全身癱倒,顯然有什麼地方不太對勁。

薩斯喀徹溫大學(University of Saskatchewan)的獸醫觀察莫妮克的行為,懷疑牠得了猝睡症。診斷當時他們碰巧看到迪曼在社群上發布的訊息,於是立刻回覆他。莫妮克的主人同意讓牠接受研究,迪曼要做的只剩想辦法帶牠到加州。

迪曼與當時的航空業龍頭西方航空聯絡,結果馬上遇到一個問題:西方航空嚴格規定「禁止載運病犬」。時間一週週過去,迪曼開始有一路從史丹佛開車到薩斯喀徹溫、來回四千八百多公里帶莫妮克走的想法。迪曼坐在嘎吱作響的椅子上前搖後晃,一邊回想著說:「正常情況下,或許值得這麼做。」不過,當時的美國總統理查・尼克森才剛起兵加入贖罪日戰爭支援以色列,導致石油輸出國組織的阿拉伯成員國對美國實行石油禁運。他說:「美國陷入龐大的石油危機,到時很有可能沒油可用。」我從倫敦搭機前往史丹佛途中,飛機直接越過薩斯喀徹溫,一想到萬一飛機在這片空蕩冰冷的荒野上方燃油耗盡,我就不寒而慄。

「這隻狗沒有生病,而是腦部異常。牠是重要疾病的研究對象。」透過政治遊說,迪曼成功說服西方航空載送莫妮克到舊金山,而牠到那裡之後成了明星。「莫妮克吃到特別喜歡的食物、在戶外聞到新鮮的花或是跑跳嬉戲時,很有可能會突然倒地。」迪曼的同事梅里爾・米特勒(Merrill Mitler)向美聯社(Associated Press)描述實情,這件事後來登上美國多家報紙的版面。他透露,他們計畫讓莫妮克繁殖後代,以便培育猝睡症病犬的譜系。「我們希望能找出狗狗大腦中導致猝睡症的功能問題發生在哪個確切的部位。」他說,「這或許是治癒猝睡症的第一步。」

隨著消息傳開,迪曼與米特勒很快便徵得莫妮克及其他三隻患有猝睡症的貴賓犬。

不過基於某種原因,這些小狗的後代(其實是後代的後代)絲毫未呈現猝睡症的病癥。然而,還有一線希望。他們另外蒐集到其他品種的猝睡症小狗,包含吉娃娃與獵犬混血、硬毛葛林芬犬與愛斯基摩犬。雖然這些小狗似乎並未將猝睡症遺傳給自己的小孩,但有兩個品種例外:拉布拉多獵犬與杜賓犬。

迪曼回憶起突破性的一刻:一窩約七隻的小杜賓犬全都患有猝睡症。他指了指簡陋的辦公室對我說:「牠們在出生的幾週後,玩耍時會癱倒在地。我在這裡拍到牠們躺在地上的照片。」我問他是否可以看看那些照片,不過迪曼忘了照片放在哪裡。只見書架上、抽屜裡與所有桌面上都堆滿了論文、書籍與記事本,可知他所言不假。「我退休了,沒有助理幫忙。」

迪曼決定捨棄獵犬,專心研究杜賓犬,到了七○年代末,他已經領養了三十多隻患有猝睡症的杜賓犬,令他十分自豪。至少就這個品種而言,猝睡症顯然會經由單一隱性基因遺傳給後代。

但要怎麼找出這個基因呢?這項任務落到了伊曼紐爾・米格諾特的身上,當時他是個剛從巴黎大學(University of Paris)畢業、野心勃勃的年輕醫師,在一九八六年加入迪曼的實驗室。

*

米格諾特書桌上的電話鈴響,他接了起來。「有一件貨物送到了。」他說。我繞了地球大半圈來到這裡是為了採訪米格諾特,但也期待能見到患有猝睡症的吉娃娃華生(Watson)一面,米格諾特的妻子前一刻才把牠帶到接待室。

我閒晃到落地窗前,外頭是一座停車場。窗戶旁的小片牆上掛著兩幅圖畫,一幅是米格諾特更年輕時的黑白照片,他身穿白色長袍蹺腿坐著,旁邊站著一隻表情傲慢的杜賓犬。照片下方是一張縮圖海報,展示一連串縮時拍攝小狗猝倒症發作過程的照片。

華生小跑步到米格諾特跟前。牠看到我,往後跳了一步,立刻進入警戒狀態。我蹲下來試圖安撫,但這個舉動激怒了牠。牠朝我狂吠,然後跑出去,彷彿是在向我挑釁。

我伸出手,這次牠慢慢走過來,跟我靠得很近。

華生不是米格諾特領養的第一隻猝睡症小狗。在牠之前還有貝爾(Bear),一隻活潑好動的比利時舒柏奇犬。米格諾特說,牠是「一隻很棒的狗,一點也不讓人操心」,唯一的問題或許只有令人尷尬的猝倒情況。「牠會在拉屎的時候倒地。」我在YouTube上看過米格諾特的妻子在二○一○年發布的影片,主角貝爾全身毛茸茸的。我想,這種狗發作時場面一定非常混亂。米格諾特承認:「的確如此。」

貝爾因為年紀過大而在二○一四年去世,當時米格諾特沒想到自己會再領養一隻患有猝睡症的狗。之後,這隻吉娃娃出現了。「這種狗傻傻的,」他說,「絕對不是我會挑選的狗。」然而,不斷有猝睡症狗狗的主人帶牠們到史丹佛大學醫學院發作性睡病中心,他心想:「何不試試看?」

米格諾特在行醫生涯見過幾百個猝睡症患者,並發表過許多相關研究,因此他比多數醫師都還要了解自己的病患。不過,我猜這兩隻狗——貝爾與現在的華生——讓他對猝睡症患者的生活有更深的洞察。「一點也沒錯。」他說。

如果這隻吉娃娃名叫華生,我在想,米格諾特是否自詡為分子生物學界的神探福爾摩斯。他似乎沒有這個想法,不過要找出引起犬類猝睡症的基因,必須發揮異於常人的偵查功力,揭露大腦最迷人的神經路徑之一,而這是一個牽涉清醒與睡眠的調節及眾多其他面向的複雜網絡。我暗自決定,回倫敦後要寄一頂獵鹿帽給米格諾特。

*

回顧八○年代與當時挖掘犬類猝睡症致病基因的野心,米格諾特承認自己「有點天真」。由於患有猝睡症的杜賓犬在交配時通常會發作,受猝倒性的興奮情緒驅使而短暫癱瘓,因此實際繁殖比紙上談兵困難許多。除了這個實際面之外,還有找出致病基因的艱鉅任務,那時可是沒人知道這個未知的基因序列位在基因體的哪個地方。米格諾特說:「大部分人都說我瘋了。」

某種意義上,那些人說得對,米格諾特為此花了十幾年時間、養了好幾百隻狗與耗費一百多萬美金。這幾乎讓他筋疲力盡。

一九九八年一月,正當米格諾特的研究團隊快要找出致病基因時,盧斯・德・雷瑟亞(Luis de Lecea)與聖地牙哥郊區斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的同事共同發表論文,描述他們發現的兩個大腦胜肽。他們將這種物質取名為「下視丘分泌素」(hypocretin)——英文拼法省略了下視丘(發現下視丘分泌素的地方)與分泌素(secretin,結構相近的一種胃腸激素)的母音。這兩個胜肽似乎只會在大腦內部傳送化學訊號。

僅僅幾週後,由德州大學(University of Texas)的柳澤正史(Masashi Yanagisawa)教授獨自率領的團隊發表了一模一樣的胜肽,不過他們將其稱為「促食素」(orexin),還指明了受體的結構。他們推測,這些蛋白質與受體的相互作用可能與調節飢餓感或攝食行為有關。這項研究中並未提及覺醒或睡眠。

回到史丹佛大學,米格諾特與同事得知下視丘分泌素和促食素的研究時,他們已將犬類猝睡症突變基因的範圍縮小到五十個,其中一個是下視丘分泌素受體的基因。當時的博士後研究員林玲(Ling Lin)提議:「我們應該先研究這個基因。它在大腦中,位於下視丘,可能與猝睡症有關。」做事一向有條不紊的米格諾特堅持先縮減候選基因的數量,再進一步探究任何一個基因。「假如我當初聽從林玲的建議,就能早一年發現變異的基因。」

到了一九九九年春天,米格諾特與研究團隊將候選基因縮減到只剩兩個。一個表現在包皮上。他承認:「這看起來不像可能會引發猝睡症的基因。」另一個替兩個下視丘分泌素受體之一編碼的基因還在研究中。看來下視丘分泌素系統越來越有可能與猝睡症相關。

那年六月,在美國睡眠醫學會(American Academy of Sleep Medicine)的年會上,一位與米格諾特素未謀面的睡眠科學家反駁他的研究,並開始談論自己的實驗發現,聲稱握有猝睡症的小鼠模型,但米格諾特並未提出質疑。「幾乎在每一場會議都會遇到這種情形,我已經見怪不怪了。」米格諾特說。但當他試著結束這個對話時,注意到這位科學家的名牌寫著「德州大學,克里斯多福・辛頓(Christopher Sinton)」。他與柳澤正史——在前一年發現下視丘分泌素(或稱促食素,如柳澤正史所稱)的科學家——來自同一所機構。

米格諾特開始覺得緊張。如果柳澤正史已經發現下視丘分泌素與睡眠的調節有關,應該會延攬同一所大學的睡眠學者組成研究團隊。「我們有這隻小鼠,而且認為牠患有猝睡症。」辛頓說,「牠似乎一睡著就進入快速動眼期。」

米格諾特推測,柳澤正史與同事一定培育了一隻欠缺下視丘分泌素或下視丘分泌素受體的小鼠。「當時我的心臟跳得飛快。」辛頓展示了那隻小鼠的腦電波紀錄,描述所有猝睡症的特徵,並詢問他尋找犬類猝睡症基因的進度。米格諾特按捺住激動情緒,不發一語。辛頓並未提到下視丘分泌素或柳澤正史,不過米格諾特一開完會就打電話給實驗室的同仁,告訴他們:「我們要加把勁。別人也許正在同一條路上。」

在米格諾特位於史丹佛大學的辦公室裡,我注意到書架後方的一幅裱框照,上面展示根據片段大小分離開來、數條模糊的DNA亮帶。其中一條軌跡明顯與其他條不同,一大團屬於猝睡症杜賓犬的DNA與其他DNA相隔甚遠。這一團DNA裡含有建造兩個下視丘分泌素受體其中之一的遺傳訊息,但是在跑電泳的過程中受到一個嵌於基因正中央、巨大且看來是隨機排列的DNA所拖累。米格諾特說:「這讓人興奮至極。」

幾個星期內,米格諾特與研究團隊成員做好發表論文的準備,後來論文在該年八月登上聲望崇高的《細胞》(Cell)期刊。當期封面是隻以酒為名的杜賓幼犬卡魯哇(Kahlua),標題寫著「猝睡症基因」(Gene for Narcolepsy),米格諾特與同事在內文詳細描述多個犬類猝睡症的致病變異。這對人類猝睡症的意涵不言而喻。「因此,下視丘分泌素神經傳導系統的變異,可能也發生在猝睡症患者身上。」他如此寫道。

僅僅兩週後,柳澤正史與同事也在《細胞》期刊上補充了實驗證據。如米格諾特從自己與辛頓的對話所推測,他們培育了一隻身體無法製造任何下視丘分泌素的嗜睡小鼠。你瞧,這些有缺陷的小鼠「與人類猝睡症患者相似的程度十分驚人」,正常情況下應該要活蹦亂跳,牠們卻在一小時內多次突然間睡著。

比爾・迪曼在一九七三年帶著莫妮克從薩斯喀徹溫飛回舊金山時,DNA定序技術尚未問世。當時他不可能知道嗜睡的小狗會引領什麼樣的研究突破。這是一段科學機緣,也是長期研究苦盡甘來的故事。米格諾特表示:「管理人員有好幾次想宰了這群杜賓犬。」但他知道自己終究會成功。

隨著杜賓犬的研究揭露了猝睡症似乎是下視丘分泌素系統失調所致,牠們的工作也告一段落。一九九九年,迪曼與米格諾特安頓了所有接受研究的小狗。有好一陣子,史丹佛周遭地區的小狗罹患猝睡症的比例高於世界上其他城市。

雖然這些小狗的實驗結束了,但猝睡症的研究才正要展開。

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書籍介紹

本文摘錄自《睡眠腦科學:從腦科學探討猝睡症、睡眠呼吸中止症、失眠、夢魘等各種睡眠障礙》,馬可孛羅出版
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作者:亨利・尼可斯(Henry Nicholls)
譯者:張馨方

全世界將近一半的人一生中都會遭遇睡眠問題,你也是其中之一嗎?

一天該睡幾小時才正常?生理時鐘如何調控身體正常運作?
笑到不支倒地竟然是睡眠障礙惹的禍?睡覺打鼾有可能危及性命?
「鬼壓床」是幽靈作祟還是睡眠出狀況?怎樣才能不失眠一覺到天亮?

亨利・尼可斯在二十一歲時被診斷出患有猝睡症,一種會讓他無預警睡著的疾病。大多數身體健康但工作量過大的人,或許巴不得自己罹患這種病,可是對亨利而言,無法保持清醒的狀態嚴重損害他的行為能力,尤其是莫名其妙昏倒、晚上睡不好、幻覺與睡眠麻痺等症狀伴隨出現的時候。

身為科學記者與生物學家的亨利・尼可斯決心探究睡眠障礙的科學,發現有近半數的人在一生中都會經歷某種睡眠失調的情況。從針對失眠的認知行為治療到一群患有嗜睡症的杜賓犬,這段旅程帶他走過晦暗不明的睡眠世界,讓他徹底領悟自己的人生與健康。

《睡眠腦科學》以詼諧幽默且富含智慧的文筆,透過個人的反思、與睡眠障礙者及相關研究學者的訪談、醫學史的趣聞及藝文界的洞察,改變我們理解睡眠的方式。

睡眠腦科學
Photo Credit: 馬可孛羅

責任編輯:羅元祺
核稿編輯:翁世航