《明日醫學》:「合成器官」首先可行的是肝臟,人工心臟就困難多了

《明日醫學》:「合成器官」首先可行的是肝臟,人工心臟就困難多了
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因為,醫學研究人員已可在實驗室仿製出迷你器官:即organoid(可稱為「類器官」)算是合成生物學的第一個革命性突破。

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文:湯瑪斯.舒茲(Thomas Schulz)

從合成肝臟開始,終結器官捐贈的漫長等待

不過,生理組織與皮膚只是第一步。最終目標,其實是為了在實驗室再造人類身體的重要部位:我們的器官。全球每年約有十三萬個器官移植病例。這數量不算多,但並不是飽受心臟、腎臟、肝臟或其他器官衰竭而有生命危險的患者不多,而是因為缺乏足夠又適合的捐贈器官可移植。等待器官捐贈的名單是很綿長的,許多人等不到適合的器官就已先離世。德國二○一六年接受心臟移植的病患,還不及名單人數的一半;在英國,等待一顆可移植的腎臟需時三年半;而美國的情形則是,據專家估計,若有足夠的器官與生理組織可供移植,每年將有上千上萬人可免於死亡。由此看來,人工器官的優點已不言而喻:有了人工器官,無人再須寄望善心人士捐贈器官,或等待某個捐贈者死亡以得到適合的器官。

有些專家很確信:幾年之內,或至少在二○二○年代中,第一個可供移植的人體部位3D生物列印技術便可臻成熟。因為其相關技術,其實跟列印生理組織所用的技術沒什麼兩樣:在實驗室製作準備器官所需的特定細胞,以凝膠或高分子聚合物傳送,再根據電腦鉅細靡遺的編程內容,印製出一個三度空間的結構體。然後,細胞就會在此成長為一個有生命的器官。

依目前Organovo實驗室確實可運作的肝臟組織看來,首先可行的必然是合成肝臟。不過在人工腎臟方面的研究也大有斬獲。二十年來,許多醫師嘗試以人工方式重建腎臟功能的運作,為的就是讓數百萬人免除洗腎透析治療的痛苦,因為那是一個既耗時又累人的療程,而且效果還遠不如人類自己的腎臟。哈佛研究人員日前以改良過的生物列印方法,成功生仿出腎臟繁複構造中的基本功能單位:即所謂的腎元(nephron),在腎臟中負責過濾血液。若能仿造出這個功能,理論上就有辦法再造出整個腎臟。

但反之,在實驗室中製造出人工心臟就困難多了,因為這個器官的內部結構複雜得不得了。不過材料科學方面的進步又為人類帶來了希望:蘇黎世聯邦理工學院的研究人員研發出一種矽膠做的心臟,外觀上與人類心臟非常接近,跳動起來也宛如人類心臟⸺至少可持續一小陣子。其心室收縮則交由外部連接的唧筒負責,用以取代心肌的功能。不過跳動約三千下後,矽膠就會開始欲振乏力:這種心臟還沒有辦法運作超過四十五分鐘,研究人員在科學期刊《人工器官》(Artificial Organs)上如此報導。是的,連器官工程領域的專業刊物都有了。

培養皿上的迷你大腦

雖說,要達到人工器官具備齊全功能的地步,可能還有十幾二十年的路要走,但目前也至少有了階段性成果。因為,醫學研究人員已可在實驗室仿製出迷你器官:即organoid(可稱為「類器官」)算是合成生物學的第一個革命性突破。類器官是一種在實驗室培養的微小細胞組織,外觀有如器官形成的初期狀態,更重要的是,也可如器官那樣反應。這技術幾年前才研發出來,但如今已在醫學上許多領域廣泛應用。而其中最根本的突破則是:研究人員發現,他們可以在實驗室刺激幹細胞生長,而且其成長方式跟在人體中一樣。科學家的做法是,仿照器官形成之初的人體運作過程,以營養液與某些技術性手法加以刺激。結果,那些幹細胞真的形塑出一些結構,有的類似大腦,有的像肝臟,或者眼睛。雖然這些類器官並不會脫離初期生長狀態,且永遠停留在珍珠般大小的細胞團樣貌,但卻已是人類器官的良好再製產物:腸類器官會如進行消化般節奏性收縮,味覺類器官對香味也會有反應。

二○一○年代初,維也納分子生物研究所的兩位科學家,瑪德琳娜.蘭卡斯特(Madeline Lancaster)與尤根.可諾柏利希(Jürgen Knoblich),為類器官的研究發展奠下了根基,在培養皿中培育出取自幹細胞的迷你大腦。乍看之下,那團在液體中漂浮的黃色發霉物,實在不像會是造成生物科技一大進展的東西。但這幾公厘大小的細胞堆積物,卻已形成了三度空間的大腦構造,約莫是懷孕初期胚胎的大腦狀態。這個形狀不明的物體已有六層大腦皮質,並已可產生活躍的神經元。「最讓人訝異的是,這東西真能像大腦那樣運作。」尤根.可諾柏利希說。

培養皿中的迷你大腦,有助於更進一步認識大腦許多基本構造,甚至觀察神經元的發展與凋亡,以及大腦細胞的連結過程。此外,作為各種腦神經疾病的精確模型,並用以了解疾病如何形成與其治療方式,也是非常可行的。因為若以病患的幹細胞特地培育類器官,便可藉以了解阿茲海默症或帕金森氏症患者的神經元與健康人有何不同。

科學家還可視自己的研究需求,以幹細胞培育出各種特殊類器官。一方面,藉由類器官可更深入了解人類生物學上的功能與發展。另一方面,也可用來試驗與研發各種疾病的治療方式。因此可說,如今幾乎已沒有任何醫學領域不能應用類器官。德國癌症研究中心便有專門研究類器官的整個部門。

另外,也有愈來愈多醫師採用實驗性做法,先為個別病患在其人工培植的細胞團塊上測試藥物與療法——以此觀察,哪些東西對該生物體特別有效,或者會出現什麼副作用,而這些類器官都是由特定疾病患者的幹細胞培育而成。例如在荷蘭,便有醫師為許多罹患纖維化囊腫這種代謝疾病的病人,培育了各自的迷你消化系統。「迷你腸道系統小歸小,卻非常完整。」漢斯.克萊弗斯(Hans Clevers)博士說,他是此技術的先驅之一。除了血管與肌肉之外,這個腸道類器官「該有的都有了,只是迷你非常多」,克萊弗斯又說。就這樣,在培養皿中成功測試出適合個別病人的正確藥物組合。

從實驗室意外誕生的未知生命體

不過,科學家其實已經開始進行下一步:他們想讓類器官繼續生長,最終希望能大到可移植至人類體內的地步,如人工卵巢之類。美國某研究型醫院的醫師,已成功製出具卵巢部分功能的人工生理組織。該實驗以小鼠進行,不是直接做人體實驗,但頗具成效:幾週之內,該合成卵巢便已分泌出許多荷爾蒙。

生育能力與人類生殖是合成生物學裡頗令人期待的領域。其中一個很顯而易見的原因是:數以百萬的人無法以自然的方式受孕生子,因為自然機制在他們身上無法順利運作,或是重要器官有缺陷。但另一方面,當然也是因其商機無限。為了完成養兒育女的心願,許多人不惜下重本去進行。雖然,過去幾十年來,生殖醫學已有長足的進步,無論是採用人工受孕、荷爾蒙療法或其他方法,已有許多人受益。不過,仍有不少人的希望落空。究其原因,也包括愈來愈多人在年近四十時才開始求子,而這時,與生俱來的生物機能往往已力不從心。

但想想,既然能設計與操控幹細胞去長成迷你器官,那麼,是不是也能生長為精子或卵細胞呢?理論上是可以的,只要知道細胞如何決定要變成何種器官形態。科學家期望,若能理解細胞發展的每個步驟,就可在實驗室進行仿製。這其實也是合成生物學的核心思想。

不過到目前為止,雖然類器官方面有了不錯的成果,也有辦法迫使幹細胞長成所希望的器官型態,但仍無法將幹細胞轉為生殖細胞以製造出人工卵子或精子。但突破的時刻,應是指日可待。日本已有活生生的小鼠產自合成卵子,那是研究人員改造小鼠尾巴幹細胞而來。這是非常複雜的技術,但若仔細閱讀發表在《自然》期刊上長達二十頁的科學報告,就會立刻明白:這成果絕非偶爾,其實早就有跡可循。

這些科學方面的進步也吸引了大批投資者。對於專治不孕症的醫院與製藥集團來說,在實驗室製造嬰兒的保證之下,必然也確保了億萬商機。或許不孕醫學領域也該來個大匯聚,讓各種新式科技在此交會融合,未來發展才精彩可期。哈佛大學幹細胞研究所,已有研究人員嘗試結合基因編輯與幹細胞研究,希望能製出人工生殖細胞。至於把所有合成生物學的技術通通用上(包括生物列印、類器官、基因編輯與幹細胞),是為了有朝一日能培育出人工的人類胚胎,這點是可以確定的。因為第一步其實已經跨了出去,儘管是不小心發生的。

密西根大學(University of Michigan)的一則YouTube影片,非常清楚的呈現上述所言。這是一部快轉影片,從影片中可看到,幹細胞如何在四天之內自行發展出與人類胚胎類似的結構。該校生物工程師做的其實是生物列印實驗,原想藉由胚胎幹細胞生仿出大腦組織。沒想到,這個幹細胞生長得比預期的快,而且完全出乎意料地顯現出明確的胚胎構造特徵:也就是說,研究人員並沒有成功製出計畫中的類器官,但卻做出了類胚胎(embryoid)。這個實驗室產物並沒有辦法成長為真正的人,因為缺了心臟或大腦的細胞類型。不過其間所牽涉到的倫理意涵,也讓研究人員瞬間精神緊繃了起來。這在培養皿中生長的,到底是什麼東西啊?哈佛的科學家建議用「SHEEF」這樣的名稱:「synthetic human entities with embryo-like features」,約莫是「具類似胚胎特徵的合成人類體」。

但無論怎麼命名,事實就是:有項新技術已發展了出來,某些科學家稱之為「合成胚胎學」。英國劍橋已有研究人員取多種幹細胞,研製出逼真的六天大小鼠胚胎。而密西根大學的科學家雖然心理上懷抱著倫理上的疑慮,卻仍埋頭繼續著他們的類胚胎研究。

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書籍介紹

本文摘錄自《明日醫學:終結絕症×訂製基因×永生不死,迎接無病新世紀》,寶鼎出版
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作者:湯瑪斯.舒茲(Thomas Schulz)
譯者:林琬玉

是基因科技新時代的黎明時刻,抑或是擊潰社會正義的黑暗時代?
——關鍵就在於我們抱持何種態度,以及對這場醫療革命的認識多寡!

治癒阿茲海默症、戰勝癌症、多活數十年⋯⋯
基因操控、製造人工器官、把人腦與機器連結⋯⋯
《星際爭霸戰》、《艾莉塔》不再是空談
運用新技術解碼並重寫命運的未來,近在咫尺

在矽谷,這個向來被視為孕育超凡理念、改變世界發展的完美溫床,一場撼動人類生命的重大變革已鋪天蓋地襲來:這回是醫學發展上的一波新高峰。科技巨擘如Google、微軟、Facebook和IBM,以及無以計數的新創公司,藉由演算法、人工智慧與大數據分析等快速發展的新技術,正爭相致力於為個人量身打造完美的診療方法,除了要在這個全球商機上兆的領域奪得一席之地,更要引領眾人前往一個更健康且更長壽的無病時代。

《明鏡週刊》駐矽谷特派員湯瑪斯.舒茲,以獨家管道深入矽谷祕密研究實驗室與工作現場,匯集超過150次以上的訪談內容,以觀察入微的細膩筆觸帶領讀者由淺入深,一窺這個當紅產業的獨家內幕:

  • 抗病之戰:影像辨識、AI深度學習、免疫療法的躍進,不僅讓阿茲海默症、帕金森氏症、癌症等絕症的治癒之路出現一絲曙光,以往模糊難辨的心理疾病也能藉由大數據分析、穿戴裝置更加精確有所進展。
  • 基因編輯:治癒失明、訂製寶寶、遏止傳染病……只需要運用「CRISPR」這把便宜又簡單的「基因剪刀」,人類想一手掌握自己的完美進化已不是夢,甚至還能製造出符合需求的實驗鼠,讓臨床研究進程跨進一大步。
  • 人工器官:影集《西方極樂園》中所呈現的3D列印技術,若能使用在醫療領域上會是何種光景?人體器官組織都能人工製造,不必再苦等適合的捐贈器官;更有研究人員正努力製出合成精子、卵子,未來生命很可能完全於實驗室中誕生。
  • 腦機共生:用說的太麻煩,直接心電感應如何?矽谷工程師致力研發可植入大腦的晶片或穿戴式大腦數據機,擷取腦中的語言訊號並轉換成文字,不僅能夠協助癱瘓、失明、語言障礙患者溝通,也可以更精確地與電腦交流。
  • 長生不老:我們是否能拜未來醫學之賜而青春永駐?藉由尋找隱藏在年輕血液之中,和老化相關的生物標記,或是運用幹細胞讓身體重開機,也許未來人人都能健康地活到兩百歲。

作者不僅在本書中闡述各種彷彿來自幻想的先進技術,說明未來醫學將為我們每個人帶來何種機會與風險,更不忘大聲疾呼,眾人應一併思索與面對那些隨之而來、在政經與醫療政策方面的各方衝擊與挑戰:這場醫療革命將導致未來療程更加客製化,其費用卻也將愈發高昂;基因編輯得以讓嬰兒免於先天疾病的傷害,但是否會產生副作用卻未可知;為了讓治療更加精確而提供的個資,是否有被濫用的疑慮?道德底線該設在何處?遙望未來,無論是政府、企業或個人,都得去設想不斷進化的醫療技術將產生的衝擊與課業,唯有調整至正確的發展方向,才能自這個即將開展的醫療新世界中受益。

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Photo Credit: 寶鼎出版

責任編輯:潘柏翰
核稿編輯:翁世航

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