《尋找失落的基因組》:支持「多地區起源論」的人,不喜歡我們對尼安德塔人的結論

《尋找失落的基因組》:支持「多地區起源論」的人,不喜歡我們對尼安德塔人的結論
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我們想讓你知道的是

我很想知道我或是其他現在還活著的人身體當中,是否有來自尼安德塔人的DNA。如果我們沒有遺傳到一絲來自尼安德塔的DNA,那麼就遺傳的角度來看,任何發生在三萬年前的雜交都是沒有結果的。

唸給你聽
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文:帕波(Svante Pääbo)

多地區起源的爭議 Multiregional Controversies

當我忙於規劃新的研究所時,克林茲則試著從其他尼安德塔人取得粒線體DNA,這時科學界開始對我們從尼安德河谷模式標本的分析嚴陣以待。支持人類「多地區起源論」的人不喜歡我們的結果,他們認為尼安德塔人應該是現代歐洲人的祖先之一。然而他們不該如此沮喪,在我們1997 年的論文中就已經小心翼翼地指出,尼安德塔人的粒線體DNA很明顯地和現代人類的不同,但是尼安德塔人還是有可能把基因傳到現代歐洲人的細胞核基因組中。多地區起源論者的批評可能反映出他們四面楚歌的處境。我們一直指出,至少就粒線體基因組來看,「遠離非洲」的理論比較適用,而不是地區性持續演化。其他的遺傳學家從現存人類找到的遺傳變化模式也支持「遠離非洲理論」,而非「多地區起源論」。我們的研究就是很好的佐證,與琳達、史東金等人於1980年代在威爾森實驗室所做出的粒線體基因組之結果相符。我到德國以後,就把研究擴及細胞核基因組。對我來說,答案已經很清楚了。

關於現今人類細胞核基因組的研究是由卡斯曼(Henrik Kaessmann)完成的,他是我所知最具天分的研究生。卡斯曼身材高大,有運動家的體格,留著金髮,對於自己的工作分外嚴肅,他是在1997年到我的實驗室來的。不久之後我就很喜歡和他一起在慕尼黑附近的阿爾卑斯山區跑步,特別是去爬赫許堡山(這座山經常出現在我的生活之中)。我們沿著蜿蜒的伐木道路費力地往上跑,接著輕鬆地慢跑下山,過程中會一起談論科學,特別是人類彼此之間的遺傳變異。

從威爾森和其他科學家的研究工作可以知道,人類粒線體DNA的變異程度要比猿類小得多,這意味著現在的人類是從一個小群體擴展出來的。不過我們也深刻地瞭解到,由於粒線體DNA很短而且簡單,因此我們從中得到的人類與猿類的遺傳史是受到扭曲的。就在卡斯曼加入我們實驗室的時候,定序DNA的方法變得又新又快,使得我們能夠研究現代人類細胞核基因組的一些部分,就如同我們和其他人之前研究粒線體基因組一樣。卡斯曼願意接受挑戰,研究人類和猿類細胞核DNA,不過我們該集中心力研究細胞核基因組的哪個部分呢?

我們只知道細胞核基因組中約一成區域的功能,這些區域大都含有能夠指揮製造蛋白質密碼的基因。不同人之間基因組中的這些區域變異非常少,因為許多突變都是有害的。如果一個基因原有的功能改變了,使得帶有這個基因的人活得更好而且有更多的孩子,那麼這個基因就可能會散布到族群中,而表現出造成這種情況的變化模式。基因組的其他部分比較沒有受到天擇的限制,可能是因為這些序列沒有負擔重要的功能,使得序列的變化得以保留下來。我們有興趣的是在演化的時間尺度下,隨機突變是如何累積下來的,因此剩下的九成都是我們有興趣的範圍。後來我們選擇了在X染色體上一段約一萬個核苷酸長的區域,這個區域中沒有已知的基因和其他重要的功能。

決定了要定序的區域之後,接下來的問題是要定出哪些人的序列?很明顯地,我們應該選擇男性,因為男性只有一條X染色體(女性有兩條),這樣卡斯曼的工作會簡單一些。但是要找哪些男性來定序則是個困難的問題。其他人通常會選擇他們容易取得DNA的人,例如許多遺傳研究(通常是醫學方面的)是從歐洲人或祖先是歐洲人的人身上取得樣本。使用這樣的人類遺傳多樣性資料庫的人如果太天真,就會相信歐洲人比其他地區的人具有更多的遺傳變異。不過這當然是因為歐洲人以外的其他人群沒有這樣常常被拿來研究而已。

我們認為有三種取樣的方式比較有道理。第一,我們可以根據各地區男性人數的多寡來決定取樣的數量,不過這是個糟糕的點子,因為在這一萬年來,中國人和印度人發明了農業,使得他們的人口特別多,如果我們這樣取樣,樣本中中國人和印度人會占多數,而缺少了世界其他各地的遺傳多樣性。第二,我們劃分地區來取樣,可以每若干平方公里中取一個人的樣本,但是這個方法不但會造成巨大的實際運作問題,在人口稀少的地區(例如北極)取得的樣本占的比例則會過多。因此我們最後決定採用第三種方法,依照主要的語言類群來採樣。我們的論點是主要的語言類群,例如印歐語系(Indo-European)、芬烏語系(Finno-Ugric) 等,能近乎反映出早於一萬年前人類因文化不同而呈現的多樣風貌。藉由集中研究代表不同主要語言的群體樣本,我們比較有機會取得大部分具有獨立長遠歷史群體的樣本,這樣就比較有希望涵蓋到更多的人類遺傳變異。

幸運的是,在我們之前的其他人也有相同的想法,其中一位是美國史丹福大學傑出的義大利遺傳學家卡瓦利-斯福扎(Luca Cavalli-Sforza),他已經收集好DNA樣本,所以我們可以直接拿來使用。卡斯曼挑選了代表各個主要語言類群的六十九名男性樣本,定出那一萬個核苷酸長的區域,然後隨機挑出兩個人來加以比較,計算出平均的變異數量是3.7個核苷酸,這與在粒線體DNA上發現的相同。他也發現,兩名非洲人之間的變異,要多於非洲以外地區的人。為了能更深入詮釋這項結果,他接下來要研究人類現存親緣關係最接近的物種:黑猩猩。

「黑猩猩」有兩種,都棲息在非洲。「一般的」黑猩猩棲息在赤道附近的森林和莽原中,星散的棲息地東起坦尚尼亞,西到幾內亞。另一種是巴諾布猿(bonobo),有時也稱為倭黑猩猩(pygmy chimpanzee),只居住在剛果民主共和國內剛果河南岸的區域。在比對DNA序列之後,發現這兩種黑猩猩是現存與人類親緣關係最接近的物種,人類和牠們大約在700萬至400萬年前分開來。在更早之前,大約800萬至700萬年前,人類、黑猩猩和另一種非洲猿類大猩猩(gorilla)有共同的祖先。居住在婆羅洲和蘇門答臘的紅毛猩猩(Orangutan)與其他猿類及人類的共同祖先,則可能活在1,400萬至1,200萬年前。

卡斯曼挑選了三十頭雄黑猩猩(一般的黑猩猩,不是巴布諾猿),代表了非洲東部、中部和西部的主要黑猩猩族群,然後把X染色體上同一段區域的DNA序列定出來,之後還是一樣隨機取對比較,兩個個體之間平均的差異是13.4個。對我來說,這個結果讓人驚奇。人類目前有70億,數量遠遠超過黑猩猩,將近是黑猩猩的二十萬倍。地球上幾乎每塊土地上都有人類,而黑猩猩只居住在非洲的赤道區域,但是兩個黑猩猩之間的遺傳差異卻是隨便兩個人類的三至四倍。

卡斯曼接下來把巴布諾猿、大猩猩和紅毛猩猩同一段DNA的序列也定出來了,好看看到底是人類之間異常地相似,還是黑猩猩之間異常地相異。結果發現,大猩猩與紅毛猩猩這兩種動物個體彼此之間的差異比黑猩猩更大,只有巴布諾猿個體之間的差異數量少到接近人類。1999至2001年間,我們在《自然》、《遺傳學》和《科學》上發表了這些結果,顯示在細胞核基因組中的一個區域中,變異的模式類似於威爾森在粒線體DNA中所發現的。整個人類基因組可能也有相同的模式,我也越來越相信現代人類起源的「遠離非洲」模式是正確的。我仔細聽了「多地區起源論」者對於我們尼安德塔人研究工作的批評,沒有什麼讓人印象深刻的,我幾乎不予回應。我相信現在是該讓他們知道誰對誰錯的時候了。

大部分的「多地區起源論」者是古生物學家和考古學家。雖然我不敢公開大聲說,但是我私下認為,他們不太有能力回答下面這些問題:古代的某群人是否取代了另一群,或是與另一群混血,或是變成了另外一群人。大部分的時候,古生物學家甚至對於所研究的古代人群如何定義都缺乏共識。他們從以前到現在都是這樣——「精明派」在人族化石中看到了許多不同的物種,「籠統派」在同一批的化石中看到很少物種,然後彼此爭論不休。

古生物學中還有其他問題。就如同1980年代曾經和威爾森一起工作的人類學家薩里奇(Vincent Sarich)所說的著名論點:「我們知道現在的人類有祖先,因為我們就在這兒;但是當我們看到化石的時候,卻無法知道這些化石是否有後代。」事實上,我們在博物館看到許多類似人類的化石,是因為他們在很久以前和人類具有共同的祖先,但是他們通常都沒有直系的後代存續到現在,他們只是成了人族譜系中的「死巷」。但是人們通常卻有種他們是「我們祖先」的傾向。在我對DNA最具熱情的時候,我想只要能夠從這些化石中萃取DNA,加以定序,最後就能把所有的不確定性都抹除掉。

在批評我們的「多地區起源論」者中,有一位是傑出的古生物學家崔考斯(Erik Trinkaus)。他指出,如果尼安德塔人骨頭中有類似現代人的DNA序列,我們可能會誤認為那是汙染的DNA而加以排除,這使得我們的結果偏頗。他認為,事實上這個DNA可能的確是尼安德塔人本來的序列。當然,我們的確從某些尼安德塔人的骨頭中只得到類似現代人的序列,但那些都是從保存不良的樣本中取得的。所以我很確信這些骨頭中原本的DNA已經消失不見,而我們看到的的確是現代DNA所造成的汙染。不過,崔考斯的論點合乎邏輯,因此我覺得我們應該要直接回應這個問題。

這項工作後來落到來自法國格赫諾柏(Grenoble)的研究生賽赫(David Serre)身上。他有一頭濃密的頭髮,冬天喜歡在山上高速滑雪,夏天則喜歡乘舟從瀑布下滑落。我們決定他的實驗(如果他能夠活著完成)應該研究其他尼安德塔人標本中的粒線體DNA序列,是否都和模式標本的類似。同時還要研究與尼安德塔人同時或稍後居住在歐洲的早期現代人類,是否缺乏了這段序列。後面這個是需要解答的重要問題。如同之前所說的,一段特定的粒線體DNA序列是否能在族群中保存下來,大部分是受到機會影響的。如果早期的現代人類抵達歐洲,並與當地的尼安德塔人混血,那麼有些或很多歐洲人可能會帶有尼安德塔人的粒線體DNA序列,但是如果帶有這些序列的女性沒有生下女兒,那麼這段序列就會消失。事實上,1997年我們在《細胞》上的論文發表之後,在美國工作的瑞士理論生物學家諾德柏格(Magnus Nordborg)就提出這樣的情節了。

這個批評意見很煩人,因為它把兩個不同的問題搞混了。第一個問題是,尼安德塔人的粒線體DNA是否有傳給現代人類而且續存於現在的人類身上?我們對於這個問題的答案是否定的。第二個問題是,尼安德塔人和現代人類是否曾經混血過?這個問題我們還沒有回答。不過我認為第一個問題比較有趣,也比較重要。我很想知道我或是其他現在還活著的人身體當中,是否有來自尼安德塔人的DNA。如果我們沒有遺傳到一絲來自尼安德塔的DNA,那麼就遺傳的角度來看,任何發生在三萬年前的雜交都是沒有結果的。說得明白一點,除非那些在更新世晚期發生的性事在我們的基因中留下蛛絲馬跡,否則我對那些性事一點興趣都沒有。有的時候我還會補充說,如果現代人類當年和尼安德塔人相遇時沒有性事發生,這才會讓我大吃一驚。不過重點是他們生下的孩子是否活了下來,並且把基因傳給我們。

雖然這些混淆的問題讓我感到厭煩,我還是要賽赫研究早期歐洲的現代人類,是否曾帶有尼安德塔人的粒線體DNA,只是後來就沒有了。如果他們曾經帶有這種粒線體DNA,那麼就有可能也帶有尼安德塔人的細胞核DNA。那麼我們就可以合理推測,有些尼安德塔人的細胞核DNA依然存在於現在人類之中。

我們寫信給歐洲各地的博物館,索取尼安德塔人和早期人類的骨頭。由於我們在尼安德塔人模式標本上獲得成功,因此比較容易說服館員提供他們收藏品的樣本,最後我們收集到了二十四個尼安德塔人的骨頭和四十個早期現代人類的骨頭。賽赫分析了這六十四個樣本中的胺基酸,只有四個尼安德塔人骨頭和五個現代人類骨頭的保存程度足以顯示有DNA的存在。這個比例很低但合乎正常狀況。他從九塊骨頭中萃取出DNA,然後以用來複製猿類、尼安德塔人和現代人類的引子進行PCR,結果得到的複製產物,其序列都和現代人類的相同或相似。這些結果讓人不安,看來崔考斯似乎是對的。

我要賽赫重複實驗,這次多加了六個洞熊的骨頭,其中五個來自文迪亞,一個來自奧地利。這些DNA複製之後,也產生了人類的序列。這時我的懷疑更強烈了,因為我們複製的只是處理這些標本的人所汙染的DNA序列。賽赫仔細地設計出只能放大類似尼安德塔人粒線體DNA的引子(這種引子不能放大現今人類的粒線體DNA),先用實驗室的混合DNA測試,確認真的只能放大尼安德塔人粒線體DNA,之後再用這些引子來測試洞熊的DNA,結果什麼都沒有得到。這個結果讓我們安心,這些引子真的只能放大尼安德塔人粒線體DNA。之後他用這些引子進行尼安德塔人和現代人類骨頭萃取物的實驗,這時所有的尼安德塔人骨頭都找出了粒線體DNA的序列,而且序列與模式標本的相似,這再次指出尼安德塔人沒有攜帶和現今人類相似的粒線體DNA。另一方面,五個早期現代人的骨骼萃取物中都沒有產物,這意味著崔考斯錯了。

我們接下來發展理論,更深入地研究這個主題。我們設計了一個族群模型,假設了在三萬年前尼安德塔人和身體結構上等同於現代人類的人混血,而這些現代人類有後代存活至今。我們之前發現的現存人類和三萬年前那五名早期現代人類,都沒帶有尼安德塔人的粒線體DNA,以此為前提,我們要問的問題是:尼安德塔人對於現存人類所做出的最大遺傳貢獻有多少?我們簡化了模型中的假設以便於處理(例如,沒有把現代人類數量的成長納入計算),推算出來的結果是,現存人類的細胞核基因組中,尼安德塔人最多貢獻了25%。不過由於我們沒有看到這種遺傳貢獻的證據,因此除非有新的資料指出不同的結果,我覺得最合理的假設是,尼安德塔人對於現今人類的遺傳組成毫無貢獻。

我發現,比起傳統的古生物學分析,這項結果漂亮地示範了我們研究方式的實力。我們有定義明確的假設,得到的結論也有明確的機率範圍。利用骨頭型態學上的特徵無法得到如此嚴謹的結果。許多古生物學家喜歡把自己的研究工作描繪成嚴謹的科學,但是光看最近二十年來的爭論,就顯示出他們的研究方法受到很大的限制;對於尼安德塔人對現存人類在遺傳上是否有所貢獻,他們也無法達成共識。

我們發表了賽赫的結果之後,瑞士遺傳學家愛克斯科菲爾(Laurent Excoffier)所領導的理論研究團隊,對於尼安德塔人和現代人類的互動過程,發展出比我們的更接近真實的模型。他們假設,結構上等同於現代人類的人穿越歐洲,如果和尼安德塔人混血,會發生在現代人類擴張區的前緣。剛開始只有少數現代人類入侵,後來數量逐漸增加。這個瑞士團隊表示,在這個模型中,即使混血的情況很少發生,在現存人類的粒線體基因庫中還是可能留下少許痕跡,因為在人口成長的群體中,平均來說女性會生下數個女兒,使得母親的粒線體DNA能夠傳遞下去。比起在人數維持穩定的群體中,在這種情況下進入現代人類群體中的尼安德塔人粒線體DNA,最後消失的機會會大為降低。由於在我們和其他人所研究的那五名早期人類和數千名現在活著的人類當中,都沒有尼安德塔人的粒線體DNA,愛克斯科菲爾的團隊根據我們的資料提出結論說:「尼安德塔人的女性和現代人類的男性幾乎沒有發生過關係,這意味著兩種人群可能是生物上不同的物種。」

我並不反對瑞士團隊提出的結論,但是依然可能有一些尼安德塔人和人類相遇時的特殊事件,是他們的模型沒有掌握到的。例如,如果尼安德塔人和人類祖先混血生下的小孩都在尼安德塔人的社群中生活,那麼他們就不會對我們的基因庫有所貢獻,結果就會像是他們所描述的「幾乎沒有發生過關係」。如果所有的關係都只發生在男性尼安德塔人和女性人類之間,那麼只檢查現代的粒線體DNA基因庫,是找不到這些事件的證據的,因為男性並沒有把粒線體DNA傳給自己的孩子,這樣的混血只能從細胞核基因組中發現。很明顯地,為了要完全瞭解人類祖先和尼安德塔人之間互動對於我們基因組造成的影響,我們必須研究尼安德塔人的細胞核基因組。

相關書摘 ►《尋找失落的基因組》:古老地球創造論者,不喜歡尼安德塔人和人類曾經混血這個發現

書籍介紹

本文摘錄自《尋找失落的基因組:尼安德塔人與人類演化史的重建》,八旗文化出版

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作者:帕波(Svante Pääbo)
譯者:鄧子衿

我們對他們的好奇,源自於我們對自己的好奇

是什麼,讓我們成為真正的人類?
尼安德塔人的基因是一扇獨特的窗口,
讓我們能藉此一窺我們人族親戚的生活,
同時也可能解開一個謎團:
為何尼安德塔人滅絕,而人類活了下來?

2010年,瑞典遺傳生物學家帕波宣布完成尼安德塔人基因組定序,從此人類演化研究邁入新紀元。在《尋找失落的基因組》這本書中,帕波描述自己在二十五年漫長的研究中所進行的工作,並敘述為了找出人類和近親尼安德塔人之間遺傳差異,最終獲致的成功,以及期間所付出的極大努力。

帕波從1980年代研究埃及木乃伊開始,不斷試驗萃取絕種物種DNA的技術,排除古代DNA汙染問題,建立可靠重建DNA準則,最終使用在重建人類演化史的聖杯上,定出共有三十億個核苷酸序列的尼安德塔人基因組。

由於演化人類學及古生物學家對於現代人類起源以及與尼安德塔人的關係,一向頗多爭議,帕波的研究透過基因組的分析,打破許多人對遺傳學真能對人類學有所貢獻的疑慮,解開人類演化之謎。

更驚人的是,他發現尼安德塔人並沒有滅絕,所有現代人類體內都帶有尼安德塔人的基因,也就是說,我們都是尼安德塔人的後代。這個發現讓人不得不重新描繪人類演化的歷程。

這是一個關於深具遠見的科學家與科學研究本質的故事,對於「我們是誰」這個基本問題,提供了豐富的見解。這也是一本好看的實驗室文學,科學家在探索科學真相時理論上的思辨,不斷檢驗實驗成果,並尋求出路時的波折連連,實驗室成員的互動以及與科學競爭團隊的競合,將科學工作的第一手資料極為生動地記錄下來。

  • 本書2015年曾以《尼安德塔人:尋找失落的基因組,一場重建人類演化史的科學歷險》書名出版
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Photo Credit: 八旗文化出版

責任編輯:翁世航
核稿編輯:丁肇九

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