零距離科學:攻克柏金遜症的藥物快出現了嗎?

零距離科學:攻克柏金遜症的藥物快出現了嗎?
Photo credit: Reuters/ 達志影像
我們想讓你知道的是

人類至今尚未發明出能完全根治帕金遜病的療法或藥物。不過科學界的確在努力尋找新方法,紀錄片中的GDNF就是一例。

唸給你聽
powered by Cyberon

文:盧駿揚(香港中文大學通識教育基礎課程講師)
圖:香港電台1

《零距離科學》於8月30日9月6日播出BBC製作的紀錄片《衝擊柏金遜症The Parkinson's Drug Trial: A Miracle Cure》,我在前一篇已說明柏金遜病的基本病理及最新科研發現。但面對如此難纏的疾病,我們有何應對方法呢?今天我會跟大家介紹現有的藥物,也會讓大家明白片中的重點——「GDNF療法」所謂何事。

治病的「黃金標準」L-DOPA

自1817年詹姆斯帕金遜醫生發表了他的論文〈論震顫性麻痺〉後,不少科學家開始對此疾病產生興趣,並嘗試尋找醫治方法。到了19世紀末,一位法國腦神經學者Jean-Martin Charcot跟他的學生Ordenstein發現在毒物之中竟有救藥。他們在含有劇烈毒性的顛茄(belladonna)中提煉出數種生物鹼(alkaloids),並確認它們能紓緩柏金遜病所引起的震顫症狀。這些生物鹼包括Atropine、Hyoscyanime、Scopolamine等,現在我們稱它們為抗膽鹼劑藥物(anticholinergic drug)。

上文曾談及多巴鞍(dopamine)為腦部中重要的神經傳遞質(neurotransmitter),而乙醯膽鹼(acetylcholine)也是一種神經傳遞質,對我們運動神經系統至為重要。在柏金遜患者中,因多巴鞍的存量下跌,乙醯膽鹼與它之間的比例便大受影響。科學家認為抗膽鹼劑藥物之所以有效,大概是因為它能修正此失調狀態。自19世紀至1950年代,Atropine一直是處理柏金遜病的主要藥物。後來藥廠以草本藥物為藍本,開始製作出各種人工合成的抗膽鹼劑藥物,它們效果比草本藥物更佳,但因抗膽鹼劑藥物(無論是草本的或是合成的)總是帶來明顯的副作用(如引致幻覺、影響記憶等),它們逐漸被60年代出現的新星——L-DOPA——所取代。

柏金遜病是因多巴鞍的短缺而導至——這是50年代舉足輕重的科學發現,瑞典科學家Arvid Carlsson亦因此在2000年獲得諾貝爾獎。當科學界明白多巴鞍的重要性後,下一步很自然便會想到:若我們為病人補充多巴鞍,這能否令他們腦中的運動系統回復正常呢?果然不出十年,多巴鞍的前驅物(precursor)——L-DOPA(也稱為levodopa)便成了柏金遜患者的救星。直到今天,它仍是處理柏金遜病的主要藥物。

讀者可能會問:為何要使用前驅物L-DOPA,而非直接使用多巴鞍為藥物呢?這是因為身體為了保護重要的腦部,於其與血液系統中間設了一度屏障,稱為血腦屏障(blood-brain barrier)。血腦屏障限制了物質進出腦部,保護它免受病源體或毒素的攻擊。但與此同時,它亦阻礙了不少生物分子或藥物進入腦部,而多巴鞍就是其中之一。當病人服用多巴鞍時,它雖能進入血液系統,卻無法到達腦中所需之處,以致發揮不了效用。

那麼為何L-DOPA又能穿過血腦屏障呢?這正是L-DOPA有趣之處。L-DOPA的結構跟多巴鞍十分相似,惟一的不同就是在於它比多巴鞍多出一個酸基(carboxylic acid)官能基(functional group)。這個結構加上L-DOPA原有的胺基(amine)使它成為胺基酸(amino acid)中的一員,而胺基酸就是其中一類擁有「特權」、能夠憑特有機制穿過血腦屏障的生物分子。當L-DOPA進入腦部後,它會被相對應的酶轉化成多巴鞍,使腦部的神經傳遞質得以補充。

Parkinson_2_3
我們擁有血腦屏障,以致不少藥物無法從其他途徑進入腦部,因而需要用各種技術注射進腦部。然而L-DOPA因本身是胺基酸,所以能穿過血腦屏障。

L-DOPA在改善運動性症狀方面成效超卓,成為治療柏金遜病的「黃金標準」(gold standard),但它並非毫無缺陷。L-DOPA只能短暫補充腦內的多巴鞍量,因此柏金遜患者是需要終身長期服食此藥。但長期服用L-DOPA的病人通常要面對一種極之影響生活質素的副作用——運動障礙(dyskinesia)。

運動障礙指的是不由自主的身體動作。長期服食L-DOPA後,不少病人的肢體、甚至全身都會不受控制的移動。此副作用嚴重影響病人的日常生活,令人非常困擾。有研究指起碼一半以上長期服用L-DOPA的人會產生此問題。更有些研究提出服食十年以上的病人,當中有近八至九成會產生運動障礙的問題。

為何L-DOPA會帶來運動障礙呢?雖然科學家尚未得知事情全貌,但他們發現當患者失去多巴胺神經細胞,加上長期服食L-DOPA時,他們腦內蒼白球(Globus pallidus)、視丘下核(subthalamic nucleus)、紋狀體(striatum)和丘腦(thalamus)之間的訊號傳遞與反饋會出現失調,令腦部運動系統出現超敏反應(hypersensitivity),因而產生不由自主的身體動作。

Parkinson_2_4
柏金遜患者運動能力受損,L-DOPA能顯著善這些症狀。然而長期服用會產生副作用,效力也會漸減。

此外,除了運動障礙,L-DOPA的長期使用者也會出現「on/off」現象,藥效時強時弱。而且服食得越久,off的現象會更明顯,藥效也會變得更短、更差。這些副作用均指出L-DOPA雖然成效顯著,令不少柏金遜患者得到更好的生活質素;但它終歸只能治標,未能治本,也無法持久的幫助病人。

新方法:GDNF

那我們有治本方法嗎?簡單的答案是:沒有。人類至今尚未發明出能完全根治帕金遜病的療法或藥物。不過科學界的確在努力尋找新方法,紀錄片中的GDNF就是一例。

Parkinson_2_1
布里斯托團隊研發了一種新式藥物制送裝置,讓GDNF經病人頭上的注射孔輸進腦部。此裝置使用對流增強制送技術,讓藥物分佈得更平均。

GDNF的研究可謂一波三折。90年代是GDNF的黃金時代。當時《科學》雜誌刊登了一份舉足輕重的研究——該團隊發現在體外培養的胚胎中腦細胞中,只要加上GDNF,它就能改善其中多巴胺神經細胞的存活與發展。不出多久,科學家已開始嘗試於動物模型中測試GDNF對醫治柏金遜病的效果。令人鼓舞的是,無論是在老鼠或猴子身上,GDNF都帶來了顯著的成效。它不單改善中腦攝取多巴鞍的能力,也令多巴胺神經細胞有復原的跡象;而最重要的是,它有效減輕運動遲緩(bradykinesia)、肢體僵硬(rigidity)及姿勢保持反射障礙(postural instability)等柏金遜症狀。這些研究均使科學界對GDNF的前途充滿信心,認為它有潛質從根源治療柏金遜病。

在90年代末,科學家開始於人體測試GDNF的效用。最初研究員把GDNF注射進柏金遜患者腦室(cerebral ventricles)中的腦脊液(cerebrospinal fluid)裡,但患者的運動症狀卻未有改善。雖然在此研究中,GDNF的成效不彰,但大家卻未見灰心,因為他們認為這是因為GDNF在腦脊液中或未能順利到達腦部所需的區域而已。後來其他團隊嘗試把GDNF直接注射進紋狀體裡,發現它的而且確能夠明顯改善患者的運動功能。此外,一份《自然醫學》的研究更發現GDNF能夠使壳核(putamen)中受到損害的神經元復原過來。在此研究中,一位柏金遜患者在右邊的壳核接受了為期43個月的GDNF輸注。後來他因心臟病去逝,而當研究團隊解剖他的腦部時,他們發現患者右腦中的多巴胺神經細胞所佔面積比左腦多出五倍。這些發現令GDNF研究更進一步,終點仿佛早已在望。

可惜好景不常,於2006年所發表的一份報告中,該科研團隊以嚴謹的隨機對照試驗(randomized controlled trial)來測試GDNF,結果卻發現接受GDNF注射的組別比起安慰劑對照組並未有統計學上認可的顯著分別。六年後,英國布里斯托的研究團隊於2012年開始為期五年的臨床試驗。他們希望以最嚴謹的方法再一次確認GDNF是否有效,這就是The Parkinson's Drug Trial: A Miracle Cure中所記錄的研究過程。

Parkinson_2_7
個別患者接受GDNF療程後雖有明顯改善,然而從統計上卻未能達到顯著水平。

布里斯托團隊的研究最特別是在於他們研發了一種新式藥物制放裝置(drug delivery device)。以往的實驗採用低速率的藥物輸送技術,缺點是藥物需依賴擴散作用(diffusion-dependent),而且藥物分佈也不平均。新裝置能改善這些缺點,令藥物制放更完善。不過可惜的是,經過九個月的雙盲(double-blind,即患者及研究員也不知道誰屬治療組別或對照組別)實驗,以及後加的九個月開放性試驗研究(open-label,即患者與研究員均知道誰屬治療組別或對照組別)後,研究得出的結果是:GDNF未能顯著改善患者的運動性症狀。這並不代表每位患者在接受GDNF後都毫無改善,這只是指出從統計學上來看,此藥物並不達標,不足以成為「有效」的藥物。

Parkinson_2_6
除了GDNF外,科學家也在研究幹細胞移植的可能性。這些方法均旨在治本,讓患者黑體中的細胞復原。
18F-DOPA

惟一值得慶幸的是,研究團隊發現以18F-DOPA PET掃描方法檢視研究對象時,治療組別與對照組別之間是有著明顯的分別。簡單來說,18F-DOPA是一種跟L-DOPA結構非常類似的化合物,它能夠被特定的神經細胞攝取,然後經酶轉化成18F-多巴鞍。而18F-多巴鞍上的18F是放射性同位素(radioisotope),能夠被PET掃描技術所檢測。若18F-DOPA訊號有所增加,這可能代表該處的神經元有復原的跡象。即是說,布里斯托團隊發現神經元或許有修復跡象,但卻未能帶來治療運動性症狀的成效。原因為何?團隊也未能確認,只能提出數個可能性,其中一點有關劑量。

Parkinson_2_7
雖然GDNF無法明顯改善患者的運動功能,但研究員以18F DOPA PET掃描卻發覺接受GDNF患者的腦部在攝取18F-DOPA的能力上有顯著改善,可能代表他們的神經元有復原跡象。

更可惜的是,藥業界的龍頭公司Pfizer決定放棄GDNF的研究,令它的前途更見暗淡。目前只有加拿大公司MedGenesis決定會繼續進行GDNF的臨床測試。會是好消息還是壞消息呢?誰知道呢。

Parkinson_2_5_1
藥業龍頭在2018年決定放棄支持GDNF的研究。

《零距離科學》集合世界各地有趣的科學紀錄片,網羅與大眾息息相關的科學資訊,啟發觀眾的好奇心和求知慾,節目逢星期五晚9時30分在港台電視31及31A播映。本集於9月6日播出。港台網站tv.rthk.hk及流動程式RTHK Screen視像直播及提供節目重溫。節目網站:www.rthk.hk/tv/dtt31/programme/sciencewithyou

責任編輯:歐嘉俊
核稿編輯:黎家樂

或許你會想看
更多『評論』文章 更多『科學』文章 更多『港台電視31』文章
Loader