「冠狀病毒」是什麼?藥物和疫苗又是怎麼研發的?

 「冠狀病毒」是什麼?藥物和疫苗又是怎麼研發的?
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世界各國科學家一直在進行對抗SARS及MERS的藥物及疫苗之研究,雖然迄今仍無國際正式認證的治療藥物及疫苗產品上市,但研發進展仍是今日防疫人員的珍貴寶藏。

文:陳淵銓

冠狀病毒(coronavirus)是一種廣泛存在於多種動物體的病原體,感染人體會引發呼吸道疾病,其中SARS-CoV、MERS-CoV及2019-nCoV三種可造成致命的肺炎,特別是由2019-nCoV引起的嚴重特殊傳染性肺炎,近來已成為國際關注的焦點。多年來國際學術界及醫藥界一直在開發對抗冠狀病毒引發之致命性肺炎的相關藥物及疫苗,雖然尚無突破性進展,但經過科學界不斷的努力及基於目前研發的快速進展,相信在不久的將來一定可以有效治療及預防此種病毒所引發的疾病。

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什麼是冠狀病毒

冠狀病毒是一種單鏈正股(single-stranded, positive-sense)的RNA病毒,屬於coronaviridae科,可再分為α、β、γ及δ四個屬(genus)。病毒粒子(virion)具有螺旋對稱的外殼蛋白(capsid)及外套膜(envelope),基因組大小約為26-32千鹼基對(kilo base pair),是所有RNA病毒中最大的。外套膜邊緣有棒狀的棘突蛋白(spike protein),可和宿主細胞的受體(receptor)連接以感染宿主,由於棘突形態類似王冠,故被稱為冠狀病毒。因其具有以下特性,所以相關疾病的管制及預防十分不易。

  1. 跨物種傳播性:可在不同種動物之間及人與動物之間傳播,也可以在人與人之間傳播。
  2. 高傳染性:可經由空氣傳染(飛沫傳染),亦可經由直接接觸傳染,有效傳染率高,甚至發現可以無症狀傳染。
  3. 高變異性:病毒基因組突變率高,疫苗及藥物研發很困難,即便開發成功,上市後的疫苗產品及藥物的有效期間也通常很短。

引起人類呼吸道疾病

可引起人類呼吸道疾病的冠狀病毒共有七種:Human coronavirus (HcoV)-229E(α)、HcoV-NL63(α)、HcoV-HKU1(β)、HcoV-OC43(β)四種是感冒的常見病原體,通常症狀較輕微,不會造成嚴重疾病,但少數免疫力差的患者可能會出現肺炎併發症嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)、中東呼吸道症候群冠狀病毒(Middle east respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)及2019新型冠狀病毒(Novel coronavirus, 2019-nCoV)三種則可引起致命的肺炎。

其中最近爆發的嚴重特殊傳染性肺炎(武漢肺炎)是由2019新型冠狀病毒-武漢冠狀病毒(Wuhan coronavirus)引發(表1)。

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治療藥物及預防疫苗的研發

世界各國科學家一直在進行對抗SARS-nCoV及MERS-CoV的藥物及疫苗之研究,研發進展大致如下,惟迄今仍無獲得國際正式認證的有效治療藥物及疫苗產品上市:

在2005年,台灣研究人員篩選720種具有抑制SARS-CoV複製所需3C-樣蛋白酶(C30 endopeptidase, 3C-like protease, 3CLpro)的活性天然物(natural product),發現其中兩種化合物有較明顯作用:單寧酸(tannic acid)和3-異黄酮-3-沒食子酸酯(3-isotheaflavin-3-gallate)。經進一步研究後,他們發現茶黃素-3, 3-二去甲酸酯(theaflavin-3, 3'-digallate)是最佳的3CLPro抑製劑,已鑑定出新的有效抑制病毒的化合物。

在2014年,美國研究人員鑑定出會作用到MERS-CoV的棘突蛋白受體結合區域(receptor binding domain)的七種人類中和抗體(neutralizing antibody),這些抗體具有結合到棘突蛋白受體結合域的三個不同的表位抗原(epitope)及人類二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4)受體的親和力,可阻斷病毒棘突蛋白與其人類二肽基肽酶4受體的結合,研究結果發現有助於MERS-CoV的清除,提供了開發單株抗體(monoclonal antibody)-免疫療法(immunotherapy)的可能性。

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在2019年,中國和沙烏地阿拉伯的研究人員鑑定幾種不同MERS-CoV分離株的棘突蛋白表位抗原,再使用免疫資訊學(immuno-informatics)的計算法來確定針對棘突蛋白的B細胞和T細胞的表位抗原,結果證明推定的抗原表位是有效的候選疫苗,具有根除和對抗MERS-CoV感染的潛力。

在2020年,韓國研究人員篩選具有抑制SARS-CoV的3CLpro活性的類黃酮(flavonoid)化合物,發現草質素(herbacetin)、野漆樹苷(rhoifolin)和大蓟苷(pectolinarin)可有效阻斷3CLpro的活性,經過進行系統性分析後,建議將這三種類黃酮化合物作為模板來設計功能改進的病毒抑制劑。

結論

日前世界衛生組織(World Health Organization, WHO)已將爆發於中國武漢的嚴重特殊傳染性肺炎列為國際關注的公共衛生緊急事件(Public Health Emergency of International Concern, PHEIC),引起世界各國提高警覺,紛紛採取檢疫、隔離、消毒、關閉邊界、斷絕交通及限制旅客入境等防疫措施,防範疫情在本國爆發。


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台灣糖尿病人口超過250萬人,每年健保支出近310億元,衍生的慢性腎臟病、心臟病等共病,每年健保負擔費用也名列前茅。財團法人糖尿病關懷基金會呼籲,若能早期介入使用適當藥物控制血糖並保護器官,不但可降低糖友發生心腎病變的風險,長期還可大幅減輕健保負擔。

根據中華民國糖尿病學會統計,2000至2014年全台第2型糖尿病人口由84萬人逐步上升至220萬人,且以每年約15萬人的速度持續增加。若以此成長趨勢來看,保守估計台灣目前糖尿病人口約有250-300萬人左右,數量相當驚人。

而台灣糖尿病人口逐年攀升的結果,也反映於國內健保給付支出上。根據健保署統計,2019年用於糖尿病的醫療費用,包括藥物、總診療費、住院費、其他醫材等治療費用,總支出近310億元,名列健保十大支出第二名。

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血糖失控影響全身器官!糖尿病心腎共病增健保財務負擔

除了糖尿病本身健保支出醫療費用極高外,財團法人糖尿病關懷基金會執行長,台大醫院內科部臨床教授李弘元醫師表示,「糖尿病同時也是很多疾病的根源,若血糖控制不佳,將進一步影響全身血管與器官。」

尤其糖尿病引起的腎病變,可謂造成國人洗腎最大元兇之一,而腎臟病更是健保「最燒錢」的疾病,根據健保署2019的統計,慢性腎病治療費用高居「10大燒錢國病」之冠,全年度支出高達533億元。

根據統計,台灣有超過三成的糖尿病患者同時併有心血管疾病,健保署同年統計也發現,慢性缺血性心臟病治療費用全年度達122.66億元。綜合上述可知,光是將糖尿病與慢性缺血性心臟病、慢性腎病的健保支出加總,費用就相當可觀,足見糖尿病防治刻不容緩!

想減少健保負擔?糖友控制血糖更要盡早保護器官預防共病

有鑑於此,想要減少健保負擔,及早介入糖尿病患用藥與治療,避免血糖失控引起後續共病的發生非常重要。李弘元醫師指出,「近年來國際上對於糖尿病治療觀念有大幅度的轉變,不再是單純控制血糖,更要盡早保護器官。」

美國糖尿病學會(ADA)最新公布的治療指引,便建議醫師應從糖尿病患者治療初期就評估心血管疾病與腎臟病等共病風險,而腸泌素(GLP-1 RA)與排糖藥(SGLT2抑制劑)即為指引建議優先考慮使用的藥物。

腸泌素不只穩定血糖、體重,研究:更能減少心腎共病風險

其中,腸泌素在穩定血糖、減重、減緩共病上都有優異表現。但到底什麼是腸泌素呢?李弘元醫師解釋,腸泌素是人體腸道原本就會分泌的一種蛋白質激素,能促進胰島細胞分泌胰島素,並抑制升糖素分泌,達到調控血糖的作用。

腸泌素同時還能進一步作用在人體胃部,抑制胃的排空(胃的排空速度變快便容易產生飢餓感);並促進大腦中樞神經產生飽足感,對於體型較胖(糖胖症)的糖友也有輔助控制體重的益處。

且國外大型研究數據顯示,在血糖控制相同的狀況下,相較其他控糖藥物者,選用腸泌素治療可減少14%的心血管疾病風險、21%的腎病變發生及12%死亡率。因此,腸泌素自然也成為近年來全世界的各大糖尿病學會指引建議的優先治療選擇。

台灣腸泌素藥物健保給付有多嚴格?為何糖友看得到用不到?

雖然腸泌素在臨床益處顯而易見,可受到健保財務吃緊,2019年起健保給付限縮影響,目前國內腸泌素健保給付僅限於糖化血色素達到8.5%,且時間持續長達6個月;或已發生如心肌梗塞、缺血性腦中風等重大心血管疾病者。

但因為多數醫師不會眼睜睜看著病人血糖持續居高不下,大部分在糖化血色素超標但未達8.5%之前就會調整藥物,導致健保給付門檻和臨床狀況有極大落差,使糖友們看得到卻用不到。

糖化血色素換算平均血糖值

  • 正常血糖控制目標:空腹血糖130 mg/dL、餐後血糖160-180 mg/dL、糖化血色素7%以下(根據不同年紀與臨床狀況,控制目標會有些微差異)。
  • 糖化血色素8.5%時:平均血糖在200 mg/dL以上,相當於空腹血糖接近200 mg/dL、餐後血糖250-260mg/dL,而這樣的數值離建議目標有一段距離。

李弘元醫師指出,如不符合上述健保給付標準者須自費使用腸泌素,每個月平均要花上3000至4000元的藥物支出,還不含門診掛號、診療、照護等相關費用,長期累積下來金額相當可觀。

因此在現行健保給付條件下,造成很多糖友即使血糖控制不佳,卻因經濟不允許,無法及早使用腸泌素治療,進一步增加衍生心腎共病的風險。此一結果不僅對糖友病情控制是一大打擊,長期也反而更無助於降低整體健保財務支出。

3年就回本!糖尿病關懷基金會:盼下修腸泌素健保給付條件打造雙贏局面

而對於此一現況,李弘元醫師強調,雖然他認同為維持台灣醫療體系長久運作,健保財務考量有其必要性。但就長遠目標來看,腸泌素現有的健保給付標準不僅在臨床實務上有違常理,更不符合國際現況。

李弘元醫師進一步分享,綜觀亞洲地區鄰近國家的藥物給付標準,在日本、韓國、中國大陸都沒有針對腸泌素訂定類似的使用限制;全世界目前也沒有任何一個國家像台灣一樣,必須糖化血色素超過8.5%以上,且持續長達半年才能開立。

同時,李弘元醫師表示,根據糖尿病學會與醫療經濟學專家的計算數據顯示,若能將腸泌素給付標準從糖化血色素8.5%下修到7.5%,雖然短期內藥費支出會增加,但在第三年起即可因減少重大心腎併發症支出,減輕約2300萬點健保支出,相當於前兩年增加藥費支出的總和;且於第四年與第五年分別可節省約6800萬與1億2400萬點,長期下來,有望減少的健保支出花費將相當可觀。

總結來說,如未來相關單位有機會放寬給付標準,幫助糖友盡早使用腸泌素介入治療,不僅有助節省健保開銷,對糖友來說也有器官保護、降低死亡率的益處,是患者與社會皆能受惠的雙贏局面。


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