迅速提升檢驗量能的「迷你池法」,是否可以成為擴大篩檢的助力?

迅速提升檢驗量能的「迷你池法」,是否可以成為擴大篩檢的助力?
Photo Credit: 中央社

我們想讓你知道的是

新的「迷你池法」可達到與一個一個個別檢驗不相上下的水準。白話就是說,傳統方法驗的出來,「迷你池法」也能驗的出來。

文:陳宏賓(UniMath,中興大學應數系)

我們的世界在2、3月發生了巨變,為了抵擋新冠病毒持續擴散,各國陸續下達封城等極端措施。從3月開始,台灣的每日確診案例也穩定的維持在1、20例上下,截至今日(4月6日)已經累計373例。民眾緊張的氣氛,也隨著近幾天找不到感染源的本土案例增加而升高。

許多人質疑目前台灣的篩檢標準是否訂得太嚴格,容易有漏網之魚;也有人建議擴大篩檢範圍,例如入境者全面篩檢之類的。

擴大篩檢要面對的至少有兩個問題:

  1. 檢驗量能:台灣一天最多能夠進行多少量的PCR檢驗?
  2. 必要性:亂槍打鳥式的檢驗如果沒有辦法有效抓到鳥,反而浪費了醫療資源。必須要知道,任何檢驗都是要成本的。

關於檢驗量能的提升,這裡要和大家分享一個好消息。前幾天德國一個專業網站healthcare-in-europe.com發佈一則新聞,節錄新聞的重點,簡單說就是德國的科學家發展出一種新的檢驗程序,可以大幅增加檢驗量能對抗新冠病毒。

整個研究團隊組成包含德國紅十字捐血中心Erhard Seifried教授的團隊,和法蘭克福大學醫院病毒醫學中心Sandra Ciesek教授的團隊。他們稱這個新方法為「迷你池法」‬(mini pool method)。報導指出這個方法通過由德國醫學學會(German Medical Association)認證的環形比對試驗(Ring Trial)。可以理解成這套方法經過其他醫療檢驗機構的佐證,具備可靠性和一致性。

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迷你池法

原本檢驗的方法,是管子一根放一個檢體;迷你池法就是一根放好幾個檢體(德國現在是用5個)。理想狀態我們希望實驗結果若是陽性,表示這根管子的五個檢體有至少一個陽性,若是陰性則表示5個檢體都是陰性。

像這種把好幾個待測物放在一起測試的概念,有一門學問專門處理這類問題,這門學問就叫「群試理論」。群試理論最早也是發明來檢驗大量的士兵中,哪些人感染梅毒。

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圖片來源:作者提供

結果顯示,新的「迷你池法」可達到與一個一個個別檢驗不相上下的水準。白話就是說,傳統方法驗的出來,「迷你池法」也能驗的出來。

他們另外又將這套方法用在50個檢驗樣本(未經篩選過),將之分成10個迷你池,每個迷你池有五個樣本。然後對這10個迷你池做PCR驗病毒,也同時對50個樣本一一檢驗。結果裡面有五個樣本感染新冠病毒,分佈在四個迷你池中,而這四個迷你池也都正確驗出陽性。

至於其他不包含病毒樣本的迷你池,則全都是陰性反應。兩種方法的最終結果完全吻合。

這個發現為未來對抗新冠病毒帶來希望,將人類大量篩檢新冠病毒的能力提升到另一個層級——成本固定但檢驗更多人數。如此一來能更快掌握整體受感染人數的資訊,並且加以管控隔離。

以現在通過評測的方法來說,一個mini pool測五個檢體,假設以台灣目前一天檢驗800人左右來算,可直接加速到4000人。假設陽性率一樣維持在1%左右,偵測到40位感染者,最糟就分佈在40個mini pool,因此總共頂多需要40*5+800=1000個檢驗,就能夠達到4000人次的篩檢能量。效率翻了四倍,重點是PCR檢驗成本幾乎不變。

以上就是來自德國的新消息,以下有幾點要補充說明。

1. 這個「迷你池法」不是新的

早在第二次世界大戰期間,美國科學家Robert Dorfman就提出將若干樣本混合後,再進行一次檢驗的方法,跟這裡所說的「迷你池法」完全一致。當時是用來檢驗大量徵召來投入戰場的士兵,是否感染梅毒。

這個方法後來稱為「群試理論」(group testing),因應各種實際應用問題,發展出更多種不同的模型,應用在血液檢驗、分子生物或化學實驗、DNA定序以及藥物篩選。此外,也有用在工業品管和電腦科學上,例如影像壓縮、電子防盜指紋應用等等。

2. 這個方法有兩個固有的使用限制

第一,是要檢驗的物品要能夠放在一起測試,這個在PCR檢驗上應不成問題。PCR如同擴大機,只是藉由不斷的加熱降溫過程,並透過聚合酶反應讓DNA增至病毒量可被偵測。報導中提到迷你池法不會稀釋病毒的比例,這或許就是迷你池法可以和一個一個檢驗,達到相同水準的緣故。

第二,是當陽性率過高時,不適合用群試,因為並不會提高效率。看一個極端例子,如果上述50個樣本中都被感染病毒,那麼你分成迷你池就測了10次,結果10個迷你池都陽性又要再一一檢驗,最後全部花了10+50=60次,白白浪費了力氣,還不如一開始就一一檢驗。其實不用到全部,只要不到五分之一以上,就沒有太多效率上的優勢了。

3. 有爆發疑慮、但還沒爆發的地方適合用這招

利用大量篩檢來圍堵病毒,現在台灣的陽性率低,大約1%左右,所以非常適合用這招。陽性率太高不適合用,例如現在的紐約。

4. 會不會發生誤判?

依據德國研究團隊的說法,跟一個一個檢驗一樣準。換句話說,迷你池法驗不出來的,原本的一一檢驗方式也驗不出來。

5. 容錯設計

群試理論發展多年有比迷你池法更進階的設計,其中一個就是容錯設計,可以容許錯誤發生。像這種生物實驗出錯有許多可能,實驗本身或其他人為失誤,都有可能造成偽陰性或偽陽性。容錯設計就是在少量實驗結果出錯時,仍可糾正回來,這也牽涉到編碼學。

6. 同步設計

迷你池法的一個缺點,是第一輪大量篩檢後,還要經過第二輪才能確認。如果一輪檢驗耗時三天,這樣等於至少要等六天才能得知結果,多了三天到處走也提高了不少風險。

同步設計就可以避免這個問題,所有檢驗在第一輪完成,透過適當設計,只要從檢驗結果就能反推確診案例,無須進行第二輪檢驗。真的很神奇,不過這就是數學而已。

7. 群試理論還有很多特別的模型

例如應用在B型肝炎檢驗時,由於驗B肝是抽血液。若干血液混合後,除了有病毒被稀釋的疑慮要面對之外,將有B肝抗原的血液和有B肝抗體的血液混在一起,也會發生抗原抗體結合的抑制效果。造成結果顯示陰性,但實際裡面有人是陽性的誤判。這種也有其他特別的模型,提供好的解答方案。

8. 另一種模型,是一個迷你池要同時有兩個以上的被感染樣本,才會呈現陽性

2可以改成任意常數k,這個模型可被用來做藥物篩選。打個比方,你現在有100種可能可以對抗新冠病毒的現成藥物,一一實驗都沒效,但可能其中k個一起用有效,這種模型就可以對付這種情況。

後記

我當年博士論文就是跟黃光明教授(已退休)做群試理論,黃光明(和堵丁柱教授)是第一個為群試理論這門學問寫書的人,前後共出了三本關於群試理論的書。

這門學問算是眾多數學領域中偏枝的偏枝,以比例來看世界上懂得人不多。不過由於黃光明的關係,台灣組合數學圈還有許多教授,也熟悉群試理論的原理。例如我的另一指導教授交大傅恆霖老師,還有我的同門師兄妹,台師大的郭君逸、張飛黃以及高雄大學的張惠蘭等幾位老師。

我每年開給研究所的課,有一門就講群試理論,有興趣讀數學的人歡迎報考(笑)。而台灣的檢驗單位如果需要相關數學理論協助,我也可以幫忙。

本文經UniMath授權轉載,原文刊載於此

責任編輯:朱家儀
核稿編輯:翁世航


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