俄國最後的沙皇與羅曼諾夫家族的「血友病」的基因

俄國最後的沙皇與羅曼諾夫家族的「血友病」的基因

我們想讓你知道的是

Hemophilia一詞英文的意思是「親血」,中文譯為血友病。這事實上是一大諷刺:他們一旦流血,因血液中缺少凝血劑難以止血。

文:賴昭正(前清大化學系所長,合創《科學月刊》)

話說天下分久必合,合久必分,蘇俄經過幾年的動盪、飢荒、內戰和驅逐外侵後,貴族們在1613年推舉16歲的羅曼諾夫(Mikhail Romanov)為新沙皇,建立了羅曼諾夫王朝(Romanov Dynasty)。此王朝經歷305年、18個沙皇的統治,到末代沙皇尼古拉二世(Nicholas II)時,於1917年發生的二月革命中被逼退位、軟禁。

爾後的十月革命,列寧(Vladimir Lenin)的布爾什維克(Bolsheviks,共產黨)掌權,不久便進入內戰。直到1922年才正式統一建立了蘇維埃社會主義共和國聯盟(Union of Soviet Socialist Republics),簡稱「蘇聯」。

尼古拉二世的統治,是一系列不間斷的災難。當他於1894年因父亡繼位時,幾乎沒有政府經驗。同年,他與德國一公國的公主亞歷山德拉(Alexandra)結婚。結婚後生了四個女兒,但卻為沒有一位男性沙皇繼承人而煩惱。

1904年8月,他們終於如願以償生下一個兒子亞歷克西斯(Alexis)。但不幸的是兒子罹患血友病,他們不但完全對外封鎖此惡耗,1906年底還請了一位巫醫僧侶拉斯普丁(Grigori Rasputin)在暗地裡為他「治病」。

拉斯普丁憑藉其「止血的能力」,贏得了沙皇尼古拉二世和亞歷山德拉的青睞。當尼古拉二世在第一次世界大戰率領俄羅斯軍隊在前線時,拉斯普丁毫無顧忌地通過亞歷山德拉全權干涉內政,加上他淫亂和醉酒的私生活,導致貴族、教會正統派和廣大民眾的不滿。不但加速羅曼諾夫王朝的滅亡,自身也於1916年12月29日被貴族謀殺。

Григорий_Распутин_(1914-1916)b
由 unknown; photo retaking by George Shuklin (talk) - State museum of political history of Russia, 公有領域, 連結
拉斯普丁(Grigori Rasputin)

血友病的發現歷史

Hemophilia一詞英文的意思是「親血」,中文譯為血友病。這事實上是一大諷刺:他們一旦流血,因血液中缺少凝血劑難以止血。幾個世紀以來,血友病患者一直生活在出血危機的恐懼中,皮膚上的劃痕可能會導致血流成河的災難。

早期大多數患有嚴重血友病的人都死於兒童時期和少年,死亡的主要原因是重要器官(尤其是大腦)出血。倖存者通常因關節反覆出血而癱瘓,這使血友病成為當時醫學界已知最痛苦的疾病之一。

雖然早在西元二世紀就已經知道流血不止導致死亡的現象,但是遲至1803年,美國費城的醫生奧托(John Conrad Otto)才首次發表文章,表示此疾病由本身沒有受到影響的女性攜帶者傳播,主要影響男性,並在某些家族中流行。該病主要在兒童時期發作,關節出血是最典型的特徵。奧托稱男性患者為出血者(bleeder)。

10年後,海伊(John Hay)在《新英格蘭醫學》(New England Journal of Medicine)期刊上發表了一理論,謂受影響的男人可以將出血性疾病的特徵傳給女兒,但女兒並不會受到影響──這是第一個有關X連鎖(X-linked)遺傳疾病的研究報告,也是人類最早發現與X染色體有關的疾病之一,證明遺傳因子(基因)確實存在於染色體中。

「血友病」一詞,出自於蘇黎世大學學生霍夫(Friedrich Hopff)及他的指導教授舍來恩(Johann Schönlein)博士。他們於1928年首先稱該病為「出血性血友病(hemorrhaphilia)」,後來則簡稱為血友病。1947年,阿根廷布宜諾斯艾利斯的醫生帕夫洛夫斯基(Alfredo Pavlovsky)在他的實驗室中,區分出兩種類型的血友病:A和B型。

通常人們天生就有一種稱為凝血因子(clotting factor)的關鍵蛋白,該蛋白可在受傷後幫助血液凝結。而血友病患幾乎沒有凝血因子,早在1920年就有研究報告凝血因子I缺乏症,1940年代發現凝血因子II和V缺乏症。1950年代,稀有凝血因子缺陷方面的工作激增:凝血因子VII、X、XI和XII的缺陷陸續出現。1960年,發現凝血因子XIII缺乏症。

現在已經發現有13種凝血因子,可與血小板一起幫助血液凝結。A型血友病是因血液中缺少凝血因子VIII(factor VIII)的蛋白質,B型血友病則是因缺凝血因子IX(factor IX)的蛋白質。

血友病的致病基礎

血友病通常是一種遺傳性出血疾病(圖一),很早就被明確歸因於單個基因突變造成的人類疾病。與血友病有關的基因位於性染色體中的X染色體。男性因為只有一個X染色體,所以只要基因不正常,就會引起血友病。女性因有兩個X染色體,加上血友病為隱性(recessive)基因,要兩個染色體都發生突變才能引起此疾病(非常罕見)。

因兒子的X染色體必從母親來,故X連鎖遺傳的一個特徵,是父親不能將疾病傳遞給兒子。如果母親兩個X染色體中的一個基因發生突變,則稱為帶原者(carrier),本身雖然沒有病,但卻可能將這一突變基因傳給孩子。

圖一(17)
Photo Credit: 科學月刊
圖一:血友病的遺傳。若母親為血友病基因帶原者,則所生的男嬰有50%機率罹患此疾病(綠色);圖中黑色表示不帶血友病基因,半黑半綠為血友病基因帶原者。

美國國家血友病基金會(National Hemophilia Foundation)表示,A型血友病在5000個男嬰中就會有一位,其普遍性約為B型血友病的四倍。在美國,患有血友病的人數估計約為2萬;全世界血友病的病患超過40萬人,但大約有75%的病患,仍未能得到充分的治療或根本無法獲得治療。