2020諾貝爾化學獎的愛恨情仇:CRISPR首個技術專有者張鋒沒獲獎,又是一次爭議評選嗎?

2020諾貝爾化學獎的愛恨情仇:CRISPR首個技術專有者張鋒沒獲獎,又是一次爭議評選嗎?
圖片來源:The Nobel Prize 推特

我們想讓你知道的是

若說Charpentier與Doudna掀開了新世紀的帷幕,張鋒則是徹底推開了大門,讓世人見識到CRISPR無窮的威力。

文:科學生 戴以德

2020年的諾貝爾化學獎,頒給了本世紀最偉大的生物技術──「基因剪刀」CRISPR的奠定者:法國微生物學家Emmanuelle Charpentier,與美國生物化學家Jennifer Doudna。然而CRISPR首個技術專有者,華裔美籍生物工程師張鋒,卻被排除在名單之外。

咦?明明諾貝爾獎就有至多三個名額,為何要這麼「吝嗇」呢?這難道又是一次爭議評選嗎?

今天,就來講這三位偉大科學家的恩怨情仇。撇除掉燒腦的科學知識(網路上隨處可見專業的CRISPR解說),來聊聊背後的八卦與軼事,並一探科研人生的樣貌。

當然,本文是依據我能找到的資料,主觀地彙整與解讀,其中大可能有腦補之處,目的僅是想讓大家了解科學家人性的一面。請大家當作茶餘飯後消遣的故事聽聽。

諾貝爾化學獎
|Photo Credit: AP / 達志影像
2020諾貝爾化學獎得主,美國學者Jennifer Doudna(左)與法國學者Emmanuelle Charpentier(右)。

「基因剪刀」CRISPR:本世紀最偉大的生物技術

首先,為什麼我敢果斷地說,CRISPR是本世紀最偉大的生物技術呢?

基因是生物體裡頭的化學分子,它的編碼(排列組合)主宰了生物的一生:從外貌、智商、個性,到成長、老化、疾病。而從1970年代開始發展的基因工程,就是希望藉由改變基因編碼,來治療疾病甚至增強生物的特定功能(如基改食品)。

然而,人體內的基因編碼有多達30億DNA鹼基對(可想成有30億個字母的文章,根據Doudna本人的比喻),時至21世紀初,人類才剛能夠定序基因編碼(完整閱讀全文每個字),並編輯一些特定的基因(如把「因」該修正為「應」該),距離徹底掌控、改造所有基因,仍是遙遙無期。

而CRISPR技術,巧妙地挪用了微生物細菌體內獨有的生化機制,竟然可以編輯任一基因(可以剪下、貼上整篇文章的任一個字)。這個石破天驚的發明,徹底昇華了基因工程,幾乎將人類帶到造物者的境界,因為理論上,所有疾病都將能被治癒,外表與智商將能被增強,甚至新的物種將能依據人類藍圖被創造出來。

在此先不論此帶來的社會衝擊,因為距離技術成熟被應用,還有很長的一段路。讓我們回過頭來說說,這三位天才是怎麼達成如此驚世創舉。

Jennifer Doudna──自信堅毅的探險家

Doudna出生於1964年美國華盛頓特區,父親是文學博士,母親是教育與歷史碩士,而她自己大學也是就讀享負盛名的文理學院Pomona College。然而她自小就對植物及分子生物產生濃厚的興趣,大學畢業便進入哈佛醫學院,攻讀生物化學博士。由於其突出的研究表現,之後先後於耶魯、哈佛、柏克萊等名校任教,在40歲以前就已是標準人生勝利組。

不單是位傑出的科學家,Doudna在我眼裡,更是一名不斷探索的探險家。她大學時曾考慮轉換主修為法語,卻被法語教授阻止(您太偉大了!)。在柏克萊任教時,她不安逸於現有成就,一度轉行至業界(基因工程公司Genentech)。然而兩個月後,因為業界沒有探索的學術自由,再度回歸柏克萊。

而Doudna的丈夫Jamie Cate,是她在擔任博士後研究員時實驗室的碩士生、她第一份教職時的博士學生,而後因為Cate在柏克萊任教,她便追隨丈夫來到西岸。因此,兩人可說是當過同學、師生與同事,陪伴了彼此生涯的起始至巔峰,實是極為珍貴且特殊的愛情。

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圖片來源:《Structure》期刊
Cate與Doudna發表的重要著作,在我看來比結婚證明或婚紗照浪漫百倍

而以上故事,都僅是Doudna著手CRISPR研究前的前傳……

2006年,Doudna從同事Jill Banfield身上,首次聽到CRISPR在細菌體內的生化機制,當即發現其無窮的潛力。勇於創新的她毅然放棄原先的所有研究,轉投CRISPR懷抱。

Emmanuelle Charpentier──堅守夢想的科學人

相比於人生勝利組Doudna,1968年出生的Charpentier,幾乎就是在光譜的另一端。即便自小立志成為推動醫學的生物學家,由於研究主題是冷門的微生物,她如同大多數的科研學者,並未得到豐富的學術資源。博士畢業於法國巴斯德研究院後,她先後輾轉於美國、奧地利、瑞典、德國,依靠著短期研究計畫,不斷白手起家重新開始,卻甚至沒有資金聘請實驗室技術員。

冷豔外表之下的Charpentier,是個標準的科學怪人。她埋首科研,至今未婚,且生性低調,即便是在自身專業──研究細菌體內CRISPR現象這小圈子之內,她依然默默無聞。在外人眼裡,40歲以前的Charpentier,便是個平凡無奇、注定埋沒於歷史長河的無名科學家。

然而錐處囊中,終究鋒芒畢露,Charpentier終於在2010年的學術會議上一鳴驚人。將CRISPR現象用於基因編輯的概念雖然已在兩年前被提出,但是苦於無人知曉CRISPR的確切機制,此概念僅停留在猜想階段。而Charpentier正是在該場會議,首次以實驗成果闡明CRISPR機制,證實了這個偉大的猜想。

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圖片來源:Web of Science
Charpentier的論文引用生涯曲線

隔年(2011)的微生物學會議,更是有了「最美的邂逅」,Charpentier與Doudna一見如故,除了濃厚的學術氣質令彼此惺惺相惜,Doudna 20年來對基因生化分子的鑽研,更是完美地補上Charpentier研究的最後一塊拼圖。

兩人立即展開合作,並迅速於隔年(2012)在Science》期刊上發表了劃時代的成果,展示CRISPR用以編輯任一基因的方法,從此基因工程進入了新的世紀。

張鋒──博學通才的工程師

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圖片來源:維基百科
張鋒

張鋒,當今最受矚目的華人生物學家,1983年生於中國石家莊,10歲時移民美國,哈佛化學、物理學士,史丹佛生化工程博士,麻省理工學院(MIT)神經科學與生物工程教授,同時是校史最年輕的華人終生教授。

然而,這鬼神的履歷表並不足以形容他的傳奇,因為在30歲以前的張鋒,就已成為(我私認為)本世紀最偉大的兩個生物技術──CRISPR與光遺傳學的奠定者之一。

在攻讀博士的期間,張鋒與另一位天才少年Ed Boyden,也是現在MIT同事,在剛成立實驗室的Karl Deisseroth手下,發明了光遺傳學技術,此方法可用光照控制神經細胞,達到前所未有的精準度,是現今神經科學界最火熱的技術之一。

2011年,剛在MIT成立實驗室的張鋒,獲知了CRISPR資訊,當時對此毫無研究基礎的他,立即上網搜集資料並展開實驗,並迅雷不及掩耳地在2013年,率先展示了CRISPR技術運用於人體的方法,將CRISPR帶入醫學領域,並搶在Charpentier與Doudna之前拿到了第一個CRISPR技術專利。

若說Charpentier與Doudna掀開了新世紀的帷幕,張鋒則是徹底推開了大門,讓世人見識到CRISPR無窮的威力。

CRISPR與光遺傳學的作用機制大相徑庭,張鋒卻能在兩者皆有卓越成就,我認為有兩大原因:

  1. 淵博的跨領域知識:即便自始至終他都知道自己的興趣是分子生物,卻在大學時選擇雙主修化學與物理,以建立扎實的科學基礎。正是這跨領域的知識儲備,讓他日後在任何新的技術領域,都能輕易上手。
  2. 過人的實作能力:早在16歲時,他便獲得號稱科學界少年世界杯、諾貝爾獎搖籃的英特爾科學獎第三名。我更傾向將張鋒歸類為,將科學知識轉化為應用技術的生物工程師,而單純非生物化學家。

功成名就之後

Charpentier、Doudna與張鋒的著作發表後,CRISPR立即在學界引起一陣巨浪,而深知CRISPR在醫學上重大應用的三巨頭,則聚在一起開始商討成立公司。

然而這美麗的合作,終究在各方資本的角力、巨觀報酬的分配,與至高名譽的歸屬爭奪下,宣告破局。

2013年,Charpentier自己在瑞士成立了CRISPR Therapeutics公司,商業的競爭使她與曾經最好的夥伴Doudna漸行漸遠。同年Doudna也離開了張鋒成立的Editas Medicine公司,另外成立了Intellia Therapeutics公司。雙方除了隔空針鋒相對,更是開啟了美國東西岸兩大名校對決(MIT vs.柏克萊)、花費超過千萬美金,至今仍在進行的專利大戰。

由於最初是柏克萊(Doudna)先投遞專利申請,卻是MIT(張鋒)先過審,柏克萊方上訴希望美國專利局能撤銷張鋒的專利,卻始終遭聯邦法院判決敗訴。

儘管如此,Doudna仍是在基因工程領域活躍地貢獻,除了繼續科研並擴張公司事業,也致力於讓世人更加理解與重視CRISPR的深遠影響與隱憂。

Doudna 2015年TED演說:

Doudna 2016年來台演講:

張鋒依舊不斷地快速推進CRISPR的醫學應用,甚至在今(2020)年達成首個獲美國食品藥物管理局(FDA)批准,用於檢測新冠病毒CRISPR技術。可說在專利之爭下,各方人馬都竭盡全力將CRISPR技術優化,造福普世大眾。

一向低調的Charpentier則是漸漸淡出鎂光燈,發展CRISPR的同時,繼續從事所愛的微生物學中其他主題的研究,只是現在她是普朗克研究所傳染生物學所長,再也不用為研究資金煩惱了。

所以張鋒是諾貝爾獎遺珠嗎?

儘管在業界張鋒拔得頭籌佔上風,在學界則是Doudna與Charpentier大獲全勝。先來看看至今的大獎紀錄:

三人共同獲獎:

  • 2016加拿大蓋爾德納國際獎(醫學)
  • 2016台灣唐獎生技醫藥獎
  • 2017美國阿爾伯尼生物醫學獎

僅Doudna與Charpentier獲獎:

  • 2015生命科學突破獎
  • 2016美國沃倫阿爾伯特獎(醫學)
  • 2020以色列沃爾夫醫學獎
  • 2020諾貝爾化學獎
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圖片來源:The Nobel Prize 推特

那麼,張鋒究竟是這些獎項的遺珠嗎?其他獎項我不敢說,但單就諾貝爾化學獎,張鋒落選合情合理,毫無爭議。

為什麼呢?因為諾貝爾化學獎旨在表彰科學領域的基礎研究,而非技術的優化。

畢竟,若是沒有Doudna與Charpentier 20年來對生物化學與微生物的鑽研所打下的基礎,張鋒不可能在如此短時間內發革新CRISPR技術。

但即便如此,仍是不可抹滅張鋒作為第一人的事實與後續卓越貢獻,甚至可以說,年僅38歲的他,若在CRISPR的醫學應用有進一步突破,或是這位博學通才又發展出另一革新技術,仍有可能獲得未來的諾貝爾生理或醫學獎。上世紀的偉大生醫技術MRI,便在60年內斬獲兩個物理獎、兩個化學獎與一個生醫獎。

最後想問無論從事什麼行業的大家:你希望成為一個領域的開拓者,花20年默默耕耘最後盛大豐收?還是洞燭先機的實業家,將他人的成果發揚光大?

文末獻上我對Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier、張鋒三位天才又努力的偉大科學家,最深的敬意,你們改寫了歷史。兩位諾獎得主若是聽得懂中文,應心有戚戚焉吧:

參考資料:

本文經科學生 戴以德授權轉載,原文刊載於此

責任編輯:朱家儀
核稿編輯:翁世航