美國近20年來首次核准阿茲海默症新藥，學者專家怎麼看？

Biogen在2016年發表了Aducanumab於164例阿茲海默輕症患者的臨床研究，指出依投藥時間與劑量的多寡，Aducanumab能減少患者腦中β-類澱粉蛋白並改善認知功能（ref.15）。之後78週的臨床第三期期試驗中，分為EMERGE與ENGAGE兩組，2019年初，因獨立監管委員會的期中分析評估認為可能無法達到主要臨床指標（ref.16），Biogen宣布停止試驗。

然而同年十月因為加入更多數據，Biogen指出EMERGE組接受高劑量aducanumab的患者，認知能力比接受安慰劑者好（ref.17）。雖然aducanumab在ENGAGE組整體中沒有顯著的改善效果，但採最高aducanumab劑量時，對ApoE4基因型的阿茲海默輕症患者有療效，他們的認知能力比接受安慰劑的好（ref.18）。但因實驗設計及分析有爭議，專家會議建議需要更多實驗資料與進一步的分析，最終決定仍待FDA六月發佈。

※2021年6月8日更新說明：目前Aducanumab已被加速批准用於治療阿茲海默症引起的輕度認知障礙及早期失智症首度核准，但日後仍需進行第四期臨床試驗，證明其臨床成效。

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中央研究院細胞與個體生物學研究所副研究員 廖永豐

2021年2月1日

病人在服用阿茲海默症藥物初期，的確可顯著改善認知功能，可是在用藥三到五年後，又會出現認知功能急劇下降，主要原因是目前FDA批准的四種阿茲海默症藥物，都是減輕症狀，無法完全阻斷疾病繼續惡化。為了要突破這類藥物的治療瓶頸，各大藥廠及醫學研究單位都正在盡全力開發「改變疾病藥物」（disease-modifying drugs），藉由阻斷β-類澱粉蛋白質或Tau蛋白這類致病因子的神經毒性，避免神經細胞因此而凋亡，達到真正阻斷疾病繼續惡化的機轉，才有機會開發出能治療甚至能夠預防阿茲海默症的藥物。

「Aducanumab」這款藥物會特別受到青睞的原因是，過去二、三十年來阿茲海默症藥物開發的歷程中，第一次有藥物能直接顯著的改善受測者的心智功能（ref.19），而且改善的程度與腦中β-類澱粉蛋白沈積物下降的幅度成正相關，代表Aducanumab的療效是藉由清除腦中類澱粉蛋白沈積物所達成的。

這結果也同時支持「β-類澱粉蛋白」的確在阿茲海默症的致病機轉中扮演一個非常重要的角色。雖然Aducanumab在兩個獨立執行的第三期臨床試驗中，一個有達到預期療效，另一個並沒有達到預期療效。FDA審查最終是否會通過百健藥廠（Biogen）的Aducanumab，成為阿茲海默症的新藥，還是眾說紛紜。

但是以Aducanumab開發成功的經驗，也帶動了各大藥廠持續投注可觀的資源，繼續推動阿茲海默症新藥研發。近期也終於有其它成功的臨床試驗結果，包括羅氏藥廠（Roche）的「Gantenerumab」及衛采藥廠（Eisai）的「BAN2401」，兩個抗體藥物都可以有效減低阿茲海默症輕症患者或無症狀者腦部β-類澱粉蛋白沈積物的堆積量。這也說明Aducanumab在阿茲海默症藥物開發的歷史意義，可以審慎樂觀地期望未來阿茲海默症藥物開發的前景，也可實質鼓舞阿茲海默症患者及照護者。

根據Jeffrey Cummings及幾位在克利夫蘭臨床醫學研究中心（Cleveland Clinic）的阿茲海默症專家合著的一篇論文中指出，從臨床試驗註冊網站ClinicalTrials.gov截至2020年2月27日止的統計資料顯示，目前仍然有121種阿茲海默症的候選藥物在人體臨床試驗的階段（ref.20）。有17種屬於緩解病程的藥物已進入到臨床試驗的第三期，其中占大宗的是屬於抑制β-類澱粉蛋白毒性的藥物，有六種。

其它11種不同藥理機轉的藥物也已順利進入第三期試驗，代表抗Tau蛋白（ref.21）沈積的藥物、抗神經發炎反應的藥物、提升能量代謝活性的藥物、以及活化神經傳導提供神經保護效果的藥物，都將有機會在未來五年內被證實對阿茲海默症的療效。

若分析臨床第一、第二期試驗階段的藥物之藥理機轉，的確可看出過去五年來開發阿茲海默症藥物的重點已從抑制β-類澱粉蛋白神經毒性，轉移到其它致病機轉上，這些非β-類澱粉蛋白致病機轉的藥物已占近八成的比例。

這個趨勢也反映，近年來轉譯醫學及臨床研究對阿茲海默症致病機轉的結論，都指向Tau蛋白沈積的神經毒性、異常的神經發炎反應、能量代謝的失恆、以及神經傳導的缺陷，可能在阿茲海默症致病機轉的不同階段，與β-類澱粉蛋白的神經毒性以協同作用或獨立作用，加速阿茲海默症的病程。所以開發這些非β-類澱粉蛋白致病機轉的藥物，將可能達到阿茲海默症個人化精準醫療的目標。

• 相關利益聲明：無相關利益

重點摘要

1. 阿茲海默症的成因很複雜，再加上每位病人的疾病階段和類型都不同，所以可能需要考量病人情況並研發多方面的藥物。但目前FDA核准治療阿茲海默症的藥物，都是減輕症狀，無法完全阻斷疾病繼續惡化或逆轉病程。
2. 「Aducanumab」此藥物在臨床試驗中能直接顯著的改善受測者的心智功能，動物實驗中也可顯著降低小鼠腦中β-類澱粉蛋白的堆積。且先前治療阿茲海默症的藥物是由小鼠產生抗體再用基因工程的方法轉變為人類抗體，Aducanumab則不同，是直接由健康人的免疫細胞針對β-澱粉蛋白篩選出的人類抗體，能專門結合較多有致病性的β-類澱粉蛋白結構。
3. 阿茲海默病程很長，若能夠提升患者認知程度，可大幅減少家屬和社會的照護成本，開發Aducanumab的意義可以鼓舞阿茲海默症患者及照護者。而過去五年來開發阿茲海默症藥物的重點已從β-類澱粉蛋白轉移到其它致病機轉上，開發這些非針對β-類澱粉蛋白的藥物可能幫助精準的治療阿茲海默症。

參考資料

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2. Sevigny, J. et al. （2016）. “The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.”Nature, 537(7618), 50-56.
3. Pomara, N. & Sidtis, J.J. （2010）. “Alzheimer's disease.” N Engl J Med 362(19), 1844; author reply 1844-5.
4. Panza, F., Lozupone, M., Seripa, D., & Imbimbo, B. P. (2019). “Amyloid‐β immunotherapy for alzheimer disease: Is it now a long shot?”Annals of neurology, 85(3), 303-315.
5. Josephs, K.A. et al. （2014）. “Staging TDP-43 pathology in Alzheimer’s disease.”Acta neuropathologica, 127（3）, 441-450.
6. Shih, Y.H. et al. （2020）.“TDP-43 interacts with amyloid-beta, inhibits fibrillization, and worsens pathology in a model of Alzheimer's disease.” Nature communications, 11（1）, 1-17.
7. Jack, C.R., Jr. et al. （2013）. “Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers.” The Lancet Neurology, 12（2）, 207-216.
8. 編註：基因型是指生物體中所有遺傳訊息的集合。基因型的相關研究可以幫助診斷遺傳疾病、鑑定親緣關係、預測得到疾病的風險等。
9. 編註：正常的Tau蛋白（tau protein）能協助維持神經元功能的完整，不正常磷酸化的tau蛋白會形成神經纖維纏結（neurofibrillary tangles），破壞細胞的維生運輸系統，使細胞死亡，促使阿茲海默症發生及惡化。
10. Long, J. M., & Holtzman, D. M. （2019）. “Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. ”Cell, 179(2), 312-339.
11. 編註：APOE是位在第19對染色體上的基因，與膽固醇和三酸甘油脂代謝的蛋白質有關。
12. 編註：不同的抗體會辨認並結合不同的β-類澱粉蛋白聚集型態，而β-類澱粉蛋白單體可以從小到大聚集形成：寡聚體、纖維狀結構、β-類澱粉斑塊。不同的聚集狀態有不同的毒性。
13. Linse, Sara, et al. （2020）. "Kinetic fingerprints differentiate the mechanisms of action of anti-Aβ antibodies." Nature Structural & Molecular Biology, 27（12）, 1125-1133.
14. Uhlmann, Ruth E., et al. （2020）. "Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life. "Nature Neuroscience, 23（12）, 1580-1588.
15. Sevigny, Jeff, et al. （2016）. "The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. " Nature, 537(7618）, 50-56.
16. 編註：此主要臨床指標依照臨床失智評估量表（Clinical Dementia Rating-Sum of the Boxes，CDR-SB），量化阿茲海默症患者的認知功能以及藥物治療成效，並據此支持法規審查核准上市。
17. Knopman, David S., et al. （2019）. “Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen. ”Alzheimer’s Dement. 2020;1-6.
18. Massie, Tristan. (2020) BLA 761178 Statistical Review Aducanumab in Alzheimer’s.
19. 編註：這裡的心智功能，是指包含語文能力、記憶能力、空間辨識能力，以及思覺感官功能。
20. Cummings, J., Lee, G., Ritter, A., Sabbagh, M., & Zhong, K. (2020). “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2020.” Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 6(1), e12050.
21. 同ref.9編註。

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