三期臨床試驗就像「皇后的貞操」,建議國產疫苗還是「盡快執行」

三期臨床試驗就像「皇后的貞操」,建議國產疫苗還是「盡快執行」
Photo Credit: 中央社

我們想讓你知道的是

我必須說台灣一個股價已經飆到快500的生技公司,跌一根停板的股價損失就可以做幾個三期研究了,錢不是問題,是經驗跟心態。

最近為了COVID-19(嚴重特殊傳染性肺炎、新冠肺炎、武漢肺炎)國產疫苗是否該做三期臨床研究吵得不可開交,先不講那些名嘴跟政客們,他們缺乏專業知識跟經驗,憑藉一些新聞或網路上的資料就開口評論,往往在過度自信中變成專業的理盲。

醫師、教授們懂得臨床研究嗎?像國產疫苗公司的總主持人,台大感染科的教授應該就沒問題吧?其實不盡然。一個人浸淫在臨床研究的領域跟時間,才是決定資格的關鍵,即使是總主持人,很多其實並沒參與過幾個大型的臨床研究。

醫師跟教授是臨床研究的執行者,不是規劃者,對於早期臨床研究的知識跟經驗非常有限。台灣除了極少數像一些經常被藥廠諮詢,或跟生技產業實質交流的重要學者,如台大癌症醫院的楊院長,否則常常都只知皮毛。醫師跟教授一般負責的是疾病的專業知識跟治療的經驗,他們對於臨床研究該怎麼設計?該注意些甚麼?其實專業度不夠,必須依靠跟藥廠研發學術部門提供經驗與專門知識。

筆者在外國藥廠擔任過五年的醫藥學術高層主管,也擔任過六年國際臨床研究公司的醫藥學術總監,實際參與過不少一到三期的研究申請與執行。台灣第一個二期合併三期的癌症研究計劃是我負責申請許可的,我也經常接受生技公司的諮詢,累積了不少專業上的知識跟經驗,希望以可以幫大家了解這一次國產疫苗三期研究的爭議。其實我們要回答的是下列三個問題:

  1. 三期臨床的意義是甚麼?
  2. 不做三期的好處跟代價?
  3. 台灣生技公司對三期研究的意向不明,如何釋疑?

三期臨床研究的意義是甚麼?

一期研究包括動物實驗,尤其鎖定對肝、腎、胎兒的毒性實驗,以及藥物造成的一些生理效應。然後會有極少數的臨床受試者加入,了解藥物本身在人體的分布跟基本影響。所以一期研究在提供藥物作用的基本了解、重要毒性,跟在人體的分布。

二期研究收的個案就比較多了,一般是以百人來計算,主要在測試藥物在不同劑量下的療效跟副作用,這時往往不需要對照組。當二期的結果確實出現療效,這時藥廠或生技公司就要下一個重要的決定,那就是要不要做人數更多、難度更高,需要對照組,必須大手筆投資的三期研究。

看藥物不同,治療的目標不同,需要納入三期研究的人數也不同,從數百到數千,甚至數萬個受測者。以憂鬱症來說,一般需要的是數百個憂鬱症病人,分為藥物組跟安慰劑組,追蹤治療至少三到六個月,並且需要有兩個獨立研究都達到設定的治療目標。但是以預防心血管疾病,如腦部血管阻塞來說,那就需要數千個病人,追蹤長達一年以上,這就是為何這類新藥,如保栓通非常昂貴的原因。

但是安全性並不在做完三期研究後就確保,有些人甚至說二期就已經足夠提供藥物安全的資料,這真的是荒謬。因為不少時候FDA會要求做藥物上市後安全的追蹤監測研究,所謂的四期研究,可能要做個一兩年,追蹤數十萬個病人。像抗癲癇藥物最危險的史蒂芬氏-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome,SJS),是一種嚴重到會致死的皮膚過敏反應,機率是每百萬二到八人,在三期研究數百到數千的個案中可能一個都沒有。

這一次引起廣泛討論阿斯特捷利康(AstraZeneca,以下簡稱AZ)疫苗的血栓事件就是很好的例子,一開始,在今年3月歐盟還信誓旦旦說血栓跟AZ疫苗無因果關係,但是2500萬接種該疫苗的歐洲人口數據,發現有86個血栓案例,19個致死。隨即歐洲藥品管理局(EMA)4月7日發出聲明,廣泛性血管栓塞併血小板低下事件應被列為AZ疫苗的極罕見副作用,但結論仍是施打疫苗的益處大於風險。

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Photo Credit: AP / 達志影像

不做三期臨床研究的好處跟代價?

接續AZ疫苗的血栓問題,其發生機率是86/2500萬,以台灣目前國產疫苗二期研究不到一萬人來看,被偵測到的機會是極低的。當然我們不可能做幾百萬個案例來找出極罕見的副作用,19/2500萬個的致死率在COVID-19感染者1.5-2%的致死率來說也絕對是利遠大於弊。個案數絕對跟確保藥物安全性絕對是正相關的,目前國產疫苗二期研究做比較多的測試者,讓我們可以在疫苗安全性上較安心,但是真的夠了嗎?或許該等到解盲之後再來評論。

這樣為何有些藥物不做三期也可以緊急授權呢?當然最大的好處是「快」,尤其對一些罕見又極其嚴重的疾病來說,收集足夠做研究的病人就不知道要耗時多久。像COVID-19來說也是這樣,當新型流感肆虐全球之際,「快」比甚麼都重要,因為直接的人命損失,加上間接的社會與經濟代價都是無法承擔的,先求「有」。

「快」之外就是「倫理」上的考量,尤其是對照組,面對嚴重生命威脅的肺炎,要是有疫苗可以使用,新研發疫苗的效果不知道,還有一半的機會面臨無療效的安慰劑,真的很難收案。但是研究上「倫理」的考量不是今天才發生,像標靶藥物的癌症治療研究,要求無療效的安慰劑對照組就是很好的例子。現在有些癌症治療三期研究的做法已經改變,用化學治療做對照組,再利用修改統計的方法處理;精神病藥物的研究也往往在新藥組跟安慰劑組之外,在增加另一個已知有效藥物的治療組,並減少安慰劑組的病人數。

有一位感染科教授說,現在治療疫苗已經好幾種,怎麼收安慰劑對照組?這是臨床知識夠強,但是缺乏足夠研究經驗與視野的說法。國產疫苗的對照組可以用AZ疫苗,理論上來說,國產疫苗的療效應該比較像輝瑞、默德納的mRNA疫苗,接近95%,而AZ疫苗實際上的療效約75%,也不適合再比這個低了。找COVID-19依然盛行的東南亞國家,用AZ對照,研究應該很快會收到足夠的病人,期中解盲更可加速核准流程。

台灣生技公司對三期研究的意向不明,如何釋疑?

老實說,台灣生技公司聲譽的問題也曾發生,像之前的基亞跟浩鼎兩大生技公司,就出現過很大的研究解盲與股票買賣瑕疵,為何這次要緊急授權放行呢?臨床三期研究的要求就像皇后的貞操一樣,標準不能輕易改變,即使是在扶持本土產業的大旗幟之下。

筆者也曾經擔任過日本大塚藥廠的醫藥學術顧問,這家公司有一個抗血小板凝集的藥物,只做過一個兩千多人的大型三期研究,證實預防腦血管栓塞效果甚佳。所有亞洲區國家都予以用藥許可,但是美國FDA仍然依照三期需要兩個獨立臨床研究的標準而不予放行,台灣也是比照美國不予通過。

換做其他藥廠,你要他投資幾十億台幣再做這樣一個研究,尤其在專利權過後根本不可能,但是大塚藥廠做了。我必須說台灣一個股價已經飆到快500的生技公司,跌一根停板的股價損失就可以做幾個三期研究了,錢不是問題,是經驗跟心態。誅心之論不可取,但是這兩家生技公司有提出證據釋疑,說他們已經申請三期研究了,計畫何時開始?跟哪家臨床研究公司談好合作?這不是更好嗎?

敬請國產疫苗公司還是「盡快執行三期研究」。政府透過外交手段以及與歐美盟友的關係,目前疫苗取得並不是做不到;但要是放行國產疫苗之後,發現疫情跟死亡率如智利打中國疫苗一般降不下來(智利疫情可點此參考),那些枉死的人命誰要負責?人命是沒有人可以負責的,政府努力弄到疫苗吧!不可以用預購國產疫苗為政績來充數。在所謂「免疫橋接標準」(immuno-bridging study)得到世界認可之前,還是「盡快執行三期研究」,維護皇后的貞操跟人民的安危吧!

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責任編輯:潘柏翰
核稿編輯:翁世航


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