《謊言之瓶》:成本高達十四美元的原廠藥變成四美分的學名藥,要怎麼維持住品質?

《謊言之瓶》:成本高達十四美元的原廠藥變成四美分的學名藥,要怎麼維持住品質?
Photo Credit:  Volodymyr Hryshchenko @Unsplash

我們想讓你知道的是

事實上,學名藥公司打從他們開始開發某款學名藥的那一刻起,就得在法律上、科學上和法規上打一場仗,而且多半是暗中進行。一般來說,他們的藥不是靠著原廠藥公司的幫忙進入市場,而是在無視原廠藥公司的阻止下硬行進入。

文:凱瑟琳.埃班(Katherine Eban)

聰明的做事方式

二○○五年十二月 賓州卡農斯堡(Canonsburg)

原廠藥不管在製造上有多複雜和多困難,都必然得遵守自己的一套祕方,譬如:混合十五分鐘,形成顆粒,噴霧處理直到成分含水量達到百分之四,再混合三十分鐘。但要製造出一款仿製版的學名藥,就需要另外想出一套祕方,理想上這套祕方必須能更快地製造出產品,且能產生類似藥效。而這種逆向工程都是交由化學工藝師在處理。

在化學工藝師的圈子裡,拉吉夫.馬利克堪稱是佼佼者。在旁遮普省待過眾多實驗室的他,擁有六十幾項逆向工程的工藝專利。他在蘭伯西待了十七年,一路爬了上來,當上配方研發和法規事務的負責人。對於收拾實驗室裡的災難,他也是經驗老到,譬如蘭伯西專治青春痘的學名藥Sotret藥效全無的那件事。他後來說是因為他的同僚們選擇繼續銷售有瑕疵劑型,這種「不理性之舉」促成了他離職的決定。他在二○○三年六月提出辭呈。

把一個A-B-C-D-E-F-G的八步驟化學合成法改成G-C-B-F,不是個簡單的任務。這套配方必須要有成果,而且這個成果得經得起監管機關的檢驗和專利權律師的法律質疑才行。馬利克從事的工作就是找到對策解決別人解決不了的問題。說話像機關槍、個性樂觀的他有一張溫暖的笑臉,一頭花白的椒鹽色頭髮,話裡習慣夾雜著幾句髒話。

馬利克離開蘭伯西的時候,正逢美國仰賴印度公司幫非洲製造廉價藥物的當口。也因此顯著的改變隨之而來。印度公司開始將觸角探進美國市場,美國公司也將他們的營運作業遷往印度,這一切都發生在一個像有渦輪推進器一樣的全球化市場裡,而這種市場最倚重的就是馬利克的特殊長才。

他離開蘭伯西的兩年半後,就當上了矩陣實驗室的營運長。這家公司位在海德拉巴,是某位印度實業家所創辦。他在蘭伯西的一些同事也跟著他跳槽。他們合力將矩陣實驗室打造成全球第二大活性成分製造商,尤其專注在PEPFAR(美國總統愛滋病緊急救援計畫)所採購的AIDS藥物上。在那裡的馬利克其實是高居在一種全新生態體系的頂端位置,而這體系是靠西普拉的尤蘇夫.哈密德博士對這世界做出保證後才被創造出來的。印度藥廠可以用便宜的價格製造出大量的有效藥物,並遵守西方監管機關所要求的優良藥品製造標準。

要說印度公司是如何完成此壯舉?印度科學界裡著名的傳道人古納特.阿南特.馬謝卡博士(Raghunath Anant Mashelkar)提出了一種說法:印度的科學家很擅長重新思考舊有的流程,將它們改造得更有效率,因為他們的工程能力很強,而且都經歷過貧困的生活。馬謝卡說這種成果就是所謂的「甘地式創新」(Gandhian innovation)。甘地的基本信條之一是科學的創新是為了公眾利益。馬謝卡認為是印度資源的缺乏逼得他們不得不發展出一種「聰明的做事方法」,才能靠較低的成本為更多人服務。

但有些人還是認定印度公司位在食物鏈的底層,靠著別人嘔心瀝血的研發和創新成果所剩下來的殘羹剩飯為生。但馬謝卡認為,「價格負擔得起」不代表「品質比較差」。它通常也代表「更好」的意思。在矩陣實驗室裡,馬利克傑出的成就令人矚目。沒多久,西方世界就自動找上門。

位在阿帕拉契山脈的學名藥公司邁蘭實驗室(Mylan Laboratories)是道地的美國公司。一九六一年,兩名戰地軍醫在西維吉尼亞州白硫磺泉鎮(White Sulphur Springs, West Virginia)一處廢棄的溜冰場上創辦這家公司,向來以道德思想著名,就像創辦者之一邁克.普斯卡(MikePuskar)所闡述:「要嘛把它做對,要嘛就不要做。」它的旗艦工廠位在西維吉尼亞州的摩根城(Morgantown),占地二十二英畝,堪稱全球最大的藥廠之一。它的重要性和規模之大,使得FDA幾乎經常出現在那裡。

誠如那本邁蘭所贊助的書《邁蘭:五十年不落俗套的成功》(Mylan:50 Years of Unconventional Success)所詳述的,FDA調查員會站在樓梯上面,伸出戴著白色手套的手指劃過製造設備的外殼(法規要求所有設施表面都必須乾淨無塵)。公司高層看見戴著手套的指頭仍「潔白如新」,才終於舒了口氣。

這家工廠會要求技師一定要講究細節。準員工得先看一部十五分鐘的影片(內容跟製藥無關),再接受測驗,回答影片中看到什麼:第一個出現什麼?第二個又是什麼?「在GMP(優良藥品製造標準)的環境裡,你希望他們是照著指示的方法在做事。」凱文.科拉爾( KevinKolar)解釋道,他是製造技術支援部的前任副總。「萬一有誰犯錯,調查就會上門。」

任何負責任的製藥商都會設法降低犯錯的風險。不過二○○五年年底的時候,邁蘭的執行長羅伯特.寇里(Robert Coury)面臨到一個未知變數:邁蘭的市占率正在被印度藥廠攻城掠地,後者都是自行製造活性成分,以最低的成本在生產。相反的,邁蘭則是向中國和印度的供應商訂購活性成分,所以價格上根本打不過印度公司,除非它也加入它們,走向世界。

寇里只好求助邁蘭的其中一家成分供應商:矩陣實驗室。二○○五年十二月,他在新澤西州的候機貴賓室與矩陣的董事長碰面,兩人在一張餐巾紙上喬出一樁交易。邁蘭於是成了買下上市印度公司的第一家美國公司。二○○七年一月結案的這樁交易,賜給了邁蘭一個全球的平台。不過邁蘭從這次收購裡所獲得的最大資產也許是拉吉夫.馬利克本人,後者成了邁蘭的執行副總,負責全球技術營運。他帶來了幾位以前跟他在蘭伯西一起打拚、很靠譜的團隊成員。

在邁蘭,他成了美國管理團隊的一分子。寇里旁邊坐的是營運長希瑟.布雷施(HeatherBresch),她是當時西維吉尼亞州民主黨州長喬依.曼欽(Joe Manchin ,現在是美國的資深參議員)的女兒。印度人和美國人都喜歡把矩陣和邁蘭的合併作業形容成天衣無縫的結合。

誠如邁蘭贊助的那本書所寫到的:「布雷施和寇里在看矩陣的團隊時就像在看鏡子裡的邁蘭一樣:他們有同樣的企圖心,一樣工作認真、品質至上。」交易一完成,「我們就開始說一樣的語言,」馬利克說道。在他們第一場的慶功宴上,大夥兒全都在吃印度菜。邁蘭多數的高層從小吃慣大魚大肉,從沒嘗過印度食物。

不過這兩個團隊之間的差異,終究還是跟他們出身的世界一樣完全不同。在印度,學名藥公司是市場上的明星,股價的一舉一動都會成為商業新聞的焦點。但在美國,學名藥公司的運作相對默默無名。馬利克在匹茲堡的醫生社區裡安頓下來時,才驚覺到,「X的根本沒有人知道邁蘭是什麼東東。」

而馬利克以前的老闆跟現在老闆兩者之間,一個重要的差異就在於對品質的要求態度上。理論上,監管為嚴格市場製造藥物的公司,全都在一個靠成本、速度和品質構成的三角框裡運作。而在這三個要素裡,品質理當是固定不動的點,它的條件是由法規來訂定。製程必須透明、可以反覆進行、可以接受調查,不容許任何異常或偏差。但是這些學名藥製造商所面臨到的巨大壓力是他們必須降低成本,而且還要加快開發的速度,才能搶先提出申請。因此他們必須思索的是:能把成本砍到多低?還有可以趕在品質開始變差之前,把開發的速度加到多快?

在這個產業裡,有些人說要完全遵守像美國這種監管嚴格的市場所要求的優良藥品製造標準,成本至少得多出百分之二十五才可能能辦到。而這就讓那些公司陷入了兩難。要是一根無菌拖把得花四塊美元(比一般拖把貴很多),而且一天通常就要用掉九根拖把,那該怎麼辦?要是你的顧客要的是單一劑量四分美元的疫苗,可是製造成本卻是單一劑量四十分美元,又該怎麼辦?

不過整個核心問題在於學名藥的營運模式。如果一個一天成本高達十四塊美元的原廠藥得在第二天變成成本只有四分美元的學名藥,要怎麼維持住品質呢?誠如馬利克本人所承認,這樣的落差「不可能激勵你去多做投資」以維持住優良的製造品質。

在這樣的矛盾下,企業文化就變得很重要了。馬利克和他的團隊是在蘭伯西培訓出來的,那裡辦公室牆上的海報都是在敦促員工為公司的目標多加把勁,二○一五年前的美國市場營業額必須達到十億美元。但馬利克現在身處在不同的文化裡。邁蘭會議室裡的海報強調的是:「你要知道在邁蘭為什麼品質不是只是說說而已,而是一個我們會去身體力行的目標。」邁蘭對品質和製程透明化的執著,已經到了就連位在賓州卡農斯堡的總部都是玻璃帷幕蓋的、高層的名片也是半透明。

在邁蘭,馬利克的任務跟他以前的工作一樣:解決實驗室裡的連串問題;盡快提出申請,讓商品上市流通;確保這一切努力能得到全世界最機車的監管機構的核可。而這些事情都是在一家美國公司的玻璃帷幕總部裡頭處理,這家公司期許的是——或者說習慣的是——不斷監督。

病患們往往認定他們服用的學名藥跟原廠藥是一樣的,部分原因出在他們以為這只是一個簡單又平和的過程:專利權一到期,原廠藥公司就會交出祕方,學名藥公司便能依樣畫葫蘆地製造出同樣的藥物,只是以比較低的成本製造,畢竟它不用再對研發或行銷進行任何投資。但事實上,學名藥公司打從他們開始開發某款學名藥的那一刻起,就得在法律上、科學上和法規上打一場仗,而且多半是暗中進行。一般來說,他們的藥不是靠著原廠藥公司的幫忙進入市場,而是在無視原廠藥公司的阻止下硬行進入。

誠如那位有點惱火的FDA局長史卡特.戈特利布所說過的,原廠藥公司通常會靠一些「手腕」和「詭計」來拖延學名藥進場的時間。他們會在他們的原廠藥四周蓋起專利權的堡壘,有時甚至連每一步製程都有專利——就連延時釋放的機制也都加了專利。他們也可能在他們的藥物上做一點更動,再宣稱這是新藥,藉此延長專利權的年限,這一招就是眾所皆知的「萬年常青術」(evergreening)。原廠藥公司會扣住藥物樣本,絕對不出售,畢竟學名藥製造商巴不得拿到他們的樣品來做研究和進行逆向工程。但也因此讓FDA在二○一八年做出動作,將這些原廠藥公司的名稱張貼在網站上,公開羞辱這些被控扣留樣本的公司。

學名藥公司要成功地推出一個產品,必須得在這條布滿障礙的跑道上逆向往回走。學名藥公司一旦鎖定某個分子,它的科學家就會先去搞清楚它在人體裡的運作方式,律師們也會開始動起來,查出法律對它的保護程度。接下來就是實驗室的工作了:把它合成出成分的形式,以研發出活性藥物成分。但是光這個步驟就要進行好幾年的反覆試驗。一旦成功,學名藥的成品必須跟原廠藥的形狀一樣,無論後者是藥丸、膠囊、片劑還是注射劑。而藥物的配製過程中會需要用到被稱之為賦形劑的額外成分,可能會不太一樣,但也可能被告。

接下來就是檢測了。在實驗室裡,體外(試管內)試驗(in-vitro tests)是在仿造體內的狀態。比方說在溶離度試驗(dissolution tests)裡,會將藥物放進燒杯中,而燒杯裡的內容物會模擬胃裡的狀態,藉此檢測這個藥物是如何分解。不過有一些最重要的檢測屬於活體試驗(invivo),也就是在人體身上試驗此藥物。

原廠藥公司必須在成千上萬個病患身上試驗過藥物,證明它的安全性和有效性。而學名藥公司只需要證明他們的藥在人體內的功能作用類似原廠藥就可以了。要做到這一點,就得先在數十位健康的自願者身上進行試驗,再把受測者血液裡的藥物濃度繪製成圖,上面會有極為重要的生體相等性曲線(bioequivalence curve)。水平線代表的是藥物在血液中達到最高濃度的時間(簡稱Tmax),垂直線代表血液中藥物的峰值濃度(簡稱Cmax)。在這兩個軸之間有一塊曲線下面積(area under the curve ,簡稱AUC)。最後的檢測結果就落在被視為生體相等性的那塊面積裡。

每一批藥物都有差異。就連在同一個實驗室裡以完全相同的條件製造出來的原廠藥也都會有批次間的差異。因此FDA於一九九二年創造出一套複雜的統計公式來界定生體相等性的範圍:學名藥在血液裡的濃度最低不能低於原廠藥的百分之八十,最高不能高於原廠藥的百分之一百二十五。不過這個公式也要求藥廠必須在他們的檢測裡加上百分之九十的信賴區間(confidenceinterval),以確保只有不到百分之二十的樣本會落在指定的範圍外,多數樣本都落在離原創藥物比較近的範圍內。

等到活性成分被製造出來,額外的成分也都選定,重要的實驗室和臨床試驗也都執行過了,這個配方就會移轉到生產線,看看能否進行商業規模化的製造。但是隨著製造量的變大,製程會變得難以控管。萬一中間有出岔,就會出問題。這就猶如馬利克常說的,哪怕你可以為藥物的製程建立起一套固若金湯的現行優良藥品製造標準,但還是會「出現鳥問題」。有良心的製造商會設法防範舊事重演,預防新的鳥問題出現。但因為製造工廠是人為操作,不管系統設計得多完美,都會有故障的時候。

譬如嬌生公司(Johnson & Johnson)的抗癲癇藥本來一切正常,直到被堆在木棧板上就出事了,可能是因為木棧板的溶劑滲進了藥物裡。在邁蘭的摩根城工廠裡,有個實驗室技師留了一張字條給另一位技師,說他必須「處理一下」設備上面的水管,讓它正常運作。這種字條要是被FDA的調查員無意中發現,這家工廠恐怕就要關門了,因為這字眼會讓調查員懷疑其中有鬼,而不是單純地在解決原始問題。

對工廠來說,要克服這中間的變異性,唯一的補救辦法就是一絲不茍地遵照優良藥品製造標準,並針對每一個藥物製作步驟製作出即時紀錄(real-time record),再把得出的數據資料當成藍本,從中找出不可避免的誤差,加以修補,這也是一個可供FDA調查員詳查的過程,可以讓他們知道這家公司的自行調查能力有多強和多仔細。誠如馬利克所言,目標是找到一種「絕不會再犯同樣問題的解決方法」來解決問題。

當馬利克遭遇這些挑戰時,他證明了自己不只是一個配方魔術師而已。他很會把自己打掉重練。他在邁蘭快速崛起,成為首席營運長,布雷施反而成了執行長,寇里則高升為執行董事長。

馬利克負責監管在印度不斷膨脹的營運作業,在邁蘭的四十家全球機構裡,印度那邊就快速成長到占了二十五家,而在全球三千名員工裡,它也占了一半以上。

從很多方面來說,馬利克像風暴一樣襲捲了邁蘭。他把這家公司重新導向印度,幫忙在摩根城和海得拉巴這兩地的研發團隊之間打造競爭的氛圍。短短三年,邁蘭向FDA送件的藥物申請數量增加三倍,核准數量也加倍。不過馬利克也很強調品質的重要,並常用一句話向員工總結這件事的重要性:「如果你們在品質領域上有任何閃失,我們絕不他X的容忍。」

他的快速崛起似乎證明了他很會利用自己的機智來掌控成本、品質和速度這三者之間的張力,創新專家馬謝卡曾這樣形容他。不過馬謝卡也說印度的「聰明的做事方法」不能跟印度人所謂的「變通」(Jugaad)混為一談,他把這兩者加以區分:變通會為了盡快達到所欲目標而採取道德上令人疑慮的捷徑。馬謝卡在普納(Pune)的國家化學實驗室(National ChemicalLaboratory)有個辦公室,他曾在那裡向一位訪客解釋道,「變通」意味品質上的某種妥協,是一種必須被完全「排除」的方法。

不過在邁蘭,由於馬利克和他的團隊似乎總是能趕上每一次的配方設計期限,於是有些員工不免懷疑,甘地式創新真的是他們之所以能夠成功的唯一解釋嗎?

書籍介紹

本文摘錄自《謊言之瓶:學名藥奇蹟背後,全球製藥產業鏈興起的內幕、利益與真相》,臉譜出版
作者:凱瑟琳.埃班(Katherine Eban)
譯者:高子梅

公共衛生發展的終極考驗——
製藥產業的全球化,真的讓藥又安全又更便宜了嗎?

撼動21世紀全球公共衛生安全的學名藥造假風波

如今全球的藥品市場供應,學名藥已占了百分之九十。學名藥為原廠藥專利到期之後,活性成分及藥效與原廠藥相同的藥品。少了原廠藥的研發時間及製作成本,學名藥理應具備藥效相同卻更便宜的優勢,用以服務更多病患。

藥物安全深深影響著每一個病患的健康。當學名藥已普遍用來治療青春痘、膽固醇、憂鬱症、心臟病等大大小小的疾病,而我們的醫生與藥劑師也一再保證藥效相同且價格更便宜,我們又該如何防範從藥局拿來的藥,竟有可能導致疾病的惡化,甚至還有可能要了我們的命?

本書揭露21世紀一樁牽動全球用藥安全的藥廠醜聞。迪奈許.塔庫爾(Dinesh Thakur),一位受學名藥前景所吸引,從原藥廠轉職至印度最大學名藥廠蘭伯西就職的工程師。原以為前途似錦,不料面對的卻是整間公司都在詐欺的企業文化。這間曾經成功取得美國食品藥物管理局(FDA)十幾項學名藥生產核准,並在十一個國家設有工廠、產品銷售遍布一百二十五個國家的藥廠,竟長年偽造藥物成分與數據,還讓藥物得以成功上市、牟取暴利。為堅守用藥安全這條底線,塔庫爾只能冒著自身與家人的生命安危,槓上這間跨國企業,最後還試圖將印度政府一狀告上法庭。

這樁騙局也進一步披露製藥產業的世界地圖,原來是由各國監管不利的監督單位、瞞天過海的印度及中國藥廠,還有一顆顆沒有成效、甚至還會致死的藥物所組成。製藥產業的全球化,將中國及印度的藥廠,與日本、美洲、撒哈拉以南非洲聯繫在一起,並代表著公共衛生的終極試金石:負擔得起的藥品竟會帶來抗藥性、藥效不彰與預料之外的副作用,而這一切可能都與製藥產業移至海外生產相關。

歷經十年、跑遍全球四大洲,從出錯的藥物與一封封病患們的投書,揭開全球最偉大的公衛創舉,如何儼然成為最大的騙術之一。

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Photo Credit: 臉譜出版

責任編輯:潘柏翰
核稿編輯:翁世航


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