《AI 2041》:DeepMind推出「蛋白質折疊」軟體AlphaFold,可說是AI在科學領域迄今最偉大的成就

《AI 2041》:DeepMind推出「蛋白質折疊」軟體AlphaFold,可說是AI在科學領域迄今最偉大的成就
Photo Credit: Martin Sanchez @Unsplash

我們想讓你知道的是

一旦掌握了蛋白質的三維結構,「藥物再利用」就成了一種能夠幫科學家快速找到有效治療手段的方法,即嘗試每一種已經證明對一些小病安全、有效的現有藥物,看看其中哪些藥物可能成功嵌入當前病毒的蛋白質三維結構。

文:李開復、陳楸帆

傳統藥物及疫苗研發

長期以來,藥物及疫苗的研發都是一件極其耗時、昂貴的工作——想像一下,人類用了一百多年時間,才完成了腦膜炎疫苗的研製和改進。而在這次新冠疫情中,正是因為各國政府把史無前例的巨額資金投入到多條研發賽道,支撐了大量的臨床試驗和量產嘗試(美國政府僅在2020年就投入了一百億美元),醫藥企業的疫苗研發才推進得如此迅速。

在等待了一年之後,我們終於有安全有效的新冠疫苗。好在新冠病毒的致死率沒有那麼高,這樣的等待才顯得可以接受。然而,如果新冠病毒演化成一種像伊波拉一樣致命的傳染病,情況就會變得完全不同。因此,考慮到未來可能出現新的傳染病,疫苗和藥物的研發速度仍然需要繼續提高。

研發藥物時,第一步先要理解病毒蛋白質(胺基酸序列)是如何折疊成獨特的3D結構的,理解這種3D結構,對解讀病毒的工作原理並找到對抗它的方法至關重要。例如,就像鑰匙插入鎖孔中一樣,新冠病毒表面的刺突蛋白可以附著在人體細胞表面的受體上。當新冠病毒侵入人體細胞後,新冠病毒基因組(新冠病毒的RNA)將被傳遞、整合到宿主細胞上,然後在許多器官中不斷複製,從而導致感染者表現出一系列的症狀。

針對某種病原體的小分子藥物發明,是透過將治療分子附著在病原體上來抑制其功能而起作用。這種治療分子的發現過程可以分為以下四個步驟:

第一步, 利用mRNA序列推導病原體的蛋白質序列(現在這一步不難實現);第二步, 探索該蛋白質序列的三維結構(蛋白質折疊方式);第三步, 確定三維結構上的靶點;第四步, 生成可能有效的標靶分子,然後從中選擇最佳臨床前候選藥物。

如果回到之前用過的類比,那麼第一、二、三步相當於摸清鎖的結構,第四步相當於打造一把適配的鑰匙。這四個步驟需要依次完成,後三個步驟的工作不僅非常耗時,而且成本高昂。

例如第二步,為了確定病毒蛋白質序列的三維結構,科學家會使用冷凍電子顯微鏡成像等技術,直接觀察病毒蛋白,然後一步一步艱苦地摸索、推敲出3D蛋白質結構。

第三、四步是找到靶點並設計出對應的標靶藥物,這是一個漫長的試錯之旅,而且需要科學家具備強烈的直覺、豐富的經驗和好運氣。不過,就算科學家耗費數年時間鎖定了一種臨床前候選藥物,它也有90% 的概率無法通過二期、三期臨床試驗。這個探索過程會耗費相當長的時間。當然,也可以並行探索幾種不同的方法,不過這樣雖然可以縮短時間(新冠病毒的藥物研發就是樣),但需要大量的資金投入。

在研發新冠疫苗時,美國疫苗企業莫德納、德國製藥巨頭拜恩泰科、美國製藥巨頭輝瑞製藥都使用了一種全新的mRNA疫苗技術,這種技術在治療其他疾病方面也表現出了極大的潛力。如果要研製一種mRNA疫苗,科學家同樣需要先揭示mRNA序列和蛋質結構之間的關係,然後使用化學方法合成mRNA疫苗。針對新冠病毒的mRNA疫苗注射到人體後,將會引導人體細胞合成病毒S蛋白成為抗原,進而刺激人體免疫系統產生抗體,用於對抗未來可能侵入人體的真正的病毒。

AI在蛋白質折疊、藥物篩選及研發方面的潛力

目前,要研發一種有效的藥物或疫苗,需要投入十至二十億美元的資金和數年的研發時間。我相信,AI將大幅提升藥物的研發速度,降低研發成本,為患者提供更多價格在可承受範圍內的特效藥,幫助患者活得更健康、更長壽。

2020年,DeepMind公司針對蛋白質折疊(藥物研發的第二步),推出了蛋白質折疊軟體AlphaFold,可以說,這是迄今為止AI在科學領域最偉大的成就。

蛋白質是生命的基石,但對於人類來說,蛋白質的胺基酸序列如何折疊成3D結構,從而成為生命活動功能執行者的整個過程,仍是個謎。解開這個謎,不僅具有重大的科學意義,對醫學領域也有極高的價值。恰巧,深度學習技術似乎非常適合在這個問題上大展拳腳。

AlphaFold背後的訓練資料集非常龐大,包含過去發現的蛋白質三維結構資訊。目前,AlphaFold已經證明了它類比未知蛋白質三維結構的能力,其準確性與傳統方法(例如上面提到的冷凍電子顯微鏡成像技術)不相上下。區別在於傳統方法成本高、耗時長,而且只能解析所有蛋白質結構中不到0.1% 的部分;AlphaFold的出現,提供一種快速擴大人類已知蛋白質數量的方法,被視為「解決了困擾生物學界五十年之久的巨大挑戰」,是一項劃時代突破。

一旦掌握了蛋白質的三維結構,「藥物再利用」就成了一種能夠幫科學家快速找到有效治療手段的方法,即嘗試每一種已經證明對一些小病安全、有效的現有藥物,看看其中哪些藥物可能成功嵌入當前病毒的蛋白質三維結構。

「藥物再利用」方法有可能成為一條捷徑,從而使人類能夠在一場嚴重的流行病發生之初就阻止病毒的傳播。因為這些能被「再利用」的藥物均已通過不良反應測試,可以直接使用,無須再經過大範圍臨床試驗。〈無接觸之戀〉中的男主角加西亞在被檢測出攜帶COVID-Ar-41 的變種病毒後,臨床中心就立即啟動了AI程式,以「再利用」一種能夠減輕他的症狀的藥物。

科學家還可以充分利用AI的優勢,發明新的化合物。AI可以鎖定一些標靶分子可能附著的靶點(藥物研發的第三步)。如果給定一個靶點,AI模型就可以透過識別資料的內部模式,來縮小對藥物的搜索及篩選範圍,鎖定候選藥物(藥物研發的第四步)。


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收聽管道如下:

這集節目邀請到插畫家微疼與設計師顏伯駿,兩位創意人來聊聊他們使用Adobe Photoshop的心得,與他們一路堅持在創意產業的工作的動力。微疼在10多年前自己慢慢摸索PS繪圖,透過Photoshop自學從無名小站發跡,走上全職插畫家之路;顏伯駿是三頁文設計公司藝術總監,大學時期就開始接案做MV,從五月天演唱會的動畫設計開始踏入唱片產業,而後又從音樂產業拓展到許多大型活動的視覺統籌,包括多屆金曲獎、文博會、全運會、白晝之夜等。

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左起為微疼、馬力歐、顏伯駿
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