《表觀遺傳大革命》導讀:演奏生命樂章的交響樂團——一切必須由神奇的DNA說起

《表觀遺傳大革命》導讀:演奏生命樂章的交響樂團——一切必須由神奇的DNA說起
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我們想讓你知道的是

遺傳學家奈莎・卡雷在本書中透過開花植物、三花貓、小鼠實驗、蜜蜂雌雄遺傳、果蠅突變等等研究探討基因與外界之間的互動關係,也探索了這一門學科對人類的深遠影響。

文:阮麗蓉(中央研究院基因體研究中心研究員)

【導讀】表觀遺傳——演奏生命樂章的交響樂團

生命存在於地球已超過四十億年,然而在一九五三年之前,人類對於生命運行代代相傳的機制所知極其有限。何其幸運,半個多世紀以來,扭轉人類命運的生命科學突破,已把人類推上史無前例的高峰,我們已經身處生命科學的黃金時代!

一切必須由神奇的DNA說起

一九五三年之前,科學家已理解,DNA極可能隱藏龍生龍、鳳生鳳的生物遺傳密碼,然而知其然不知其所以然,對於遺傳機制仍是一頭霧水。

這困擾無數頂尖科學家,堪稱人類史上最重大的謎團,一九五三年由華生和克里克博士四兩撥千斤,輕鬆巧妙的解開。華生和克里克博士發現,由不斷重複的磷酸根、五碳糖和四種鹼基ATCG串成的DNA【註】可以形成穩定的雙股螺旋結構 【1】,兩股DNA彼此的鹼基可準確相互配對結合(A配T,C配G)。於是,細胞生長分裂前DNA複製時,雙股螺旋分開,分開的兩股DNA都成了模板,DNA聚合酶按著模板製造出另一股擁有完全相同鹼基序列的DNA,再次形成雙股螺旋結構,平均分配到兩個分裂之後的子細胞。

憑藉這僅僅一頁劃時代的DNA雙股螺旋結構論文,華生和克里克博士,與提供DNAX光繞射圖的維爾金博士,共同獲得一九六二年諾貝爾生理醫學獎,堪稱是諾貝爾獎中的諾貝爾獎。

如此完美的DNA複製機制,瞬間解開生物遺傳奧秘,生命科學正式脫離蝸牛慢爬,搭上太空梭前進。

克里克博士進一步提出遺傳訊息中心法則 (The Central Dogma),說明 DNA可以被轉錄為RNA,RNA 被轉譯為蛋白質。DNA上的鹼基序列,決定最終形成何種蛋白質【2】

花花世界萬千生物之所以形態各異,人體組織器官複雜,端賴各式細胞在個體發育成長階段產生各種蛋白質,各司其職。

一九九○年,耗資三十億美金的人類基因組定序計畫正式啟動,歷時十三年,於二○○三年公布完整DNA序列圖譜【3】。眼見為憑,人類首次清楚看見「我是誰」的三十億個DNA鹼基生命之書,以為從此可知天命……

但天不從人願,顯而易見的問題立刻浮現:

人類擁有 30 ± 0.5 × 1012顆細胞【4】,除少部分免疫細胞例外,每一顆細胞中的DNA序列基本完全一致,然而為何有些細胞發展成了眼睛,有些細胞發展成了骨頭,有些細胞發展成了心臟?

同卵雙胞胎有著同樣序列的DNA,儘管外貌相似,為何後天命運卻大不同? 比如其中之一天天吃炸雞薯條可樂,高血糖高脂肪高血壓三高纏身,未老先衰。而另一位奉行健康飲食作息,成了歲月無痕的美魔女。

究竟是何機制,讓同一份生命之書,展現不同的命運?

該表觀遺傳上場啦

表觀遺傳泛指一種生物機制,能夠在不改變DNA鹼基序列的情況之下,控制特定區段的DNA(基因),在特定發育時間特定身體部位的細胞中,被轉錄成RNA,之後轉譯為蛋白質,行使生物功能(表觀)。並且這種表觀變化,在大部分的情形之下,能夠遺傳。

倘若DNA的鹼基排列是生命五線譜上的音符,那麼表觀遺傳則是演奏這首生命之歌的交響樂團。缺乏表觀遺傳調控,五線譜僅僅是靜靜躺在桌上的一本樂譜,無法發出美妙的音樂,也就是生命。有了表觀遺傳調控,音符得以化為音樂,表現生命現象,時而行雲流水,時而靜默無聲,時而慷慨激昂。

那麼表觀遺傳如何調控基因表現呢?

我們以人類為例來說明。人類屬於真核生物,真核生物的DNA並不是裸露在細胞核中,而是被四種帶正電的組蛋白H2A、H2B、H3和H4包裹成串珠狀的核小體(nucleosome),核小體再以特定的結構堆疊成染色質(chromatin)。DNA上一長串的磷酸根讓DNA帶負電,被帶正電的組蛋白包裹,正負相吸,一拍即合,結構緊密,不容易被轉錄成RNA。

一九六○年代起科學家開始理解,在生物發育過程中不同區段的DNA和組蛋白會被加上不同的化學官能基,並藉此控制該段DNA是否被轉錄成RNA。

DNA上最被廣為研究的表觀遺傳化學官能基非甲基(CH3)莫屬。如前所述,DNA由四個鹼基ATCG構成,而DNA甲基化就發生在鹼基C的第五個碳原子上,稱為5mC (5-methyl cytosine)。

已知DNA插上甲基可抑制轉錄,主要證據來自一九八九年博德教授(Adrian Bird)的重大發現。伯德教授找到第一個可以辨認並且結合DNA甲基的蛋白質MeCP2 (methyl-CpG binding protein),發現MeCP2 帶來一些蛋白質夥伴,具有抑制轉錄的活性,於是闡明甲基抑制DNA轉錄的機制【5】

一九九九年,左格比醫師(Huda Zoghbi)更發現,MeCP2突變是造成神經發育障礙雷特氏症(Rett syndrome)的主要原因【6】。這些研究明確指出,表觀遺傳失調可造成人類疾病。博德教授更早於一九七八年便發現,DNA甲基化能隨著DNA複製機制,忠實的被傳遞至新合成的DNA上同樣相對位置的鹼基C【7】

也就是說,DNA甲基可以被遺傳至下一代。

那麼要如何除去甲基讓DNA可以被轉錄成RNA呢?生物體內是否存在 DNA去甲基酶是表觀領域的大哉問。尋尋覓覓,終於在二○○九至二○一一年間,拉奧(Anjana Rao)、張毅和徐國良三位科學家陸續發現,DNA去甲基酶TET家族蛋白可將5mC氧化為5hmC、5fC和5caC,讓DNA可以被轉錄成RNA【8】

組蛋白上的表觀遺傳化學官能基更是五花八門,功能各異。根據二○一五年質譜分析的不完全統計【9】,組蛋白上的化學官能基居然高達五百多種!

有一些組蛋白上的化學基可以促進轉錄,比如帶正電的乙醯基(acetyl group),可以藉由中和DNA上的磷酸根負電,讓組蛋白和DNA的交互作用不再那麼緊密,於是創造空間,讓轉錄因子和RNA聚合酶得以更有效地聚集於需要被轉錄的DNA區域,促進轉錄。一九九五至一九九六年間,阿利斯博士(David Allis)率先找到組蛋白乙醯酶,並證明組蛋白插上乙醯基可活化轉錄,促進基因表達【10】

有一些組蛋白上的化學基可以抑制轉錄,比如插在組蛋白H3第27個氨基酸——離胺酸(lysine)上的甲基。這一個化學作用,由組蛋白甲基酶EZH2催化,而EZH2於胚胎發育及細胞癌化扮演至關重要的角色。

於是我們逐漸清楚,眼睛視網膜上的感光細胞之所以成為感光細胞,而不是肌肉細胞,是由於表觀遺傳調控,在感光細胞中活化感光功能所需的基因表達,同時抑制其他功能基因的轉錄。我們也明白同卵雙胞胎之所以後天命運不同,是因為後天環境影響表觀遺傳機制,讓擁有相同DNA序列的同卵雙胞手足活化不同基因,製造出不同的蛋白質,展現不同的形態。

現今我們更明暸,調控表觀遺傳,不僅僅依賴DNA和組蛋白化學基修飾,也可藉由許多不能被轉譯為蛋白質的非編碼RNA(non-coding RNA),促進或抑制基因轉錄。不同類型的DNA、RNA和組蛋白化學基修飾陸續被發現能調控表觀遺傳,如雨後春筍,欣欣向榮!

條條大路通羅馬!

震撼人心的表觀遺傳最新進展

《表觀遺傳大革命》這本書的原文發表於二○一一年,距今已十年。十年來,表觀遺傳領域發展飛速,以下是近來振奮人心的新發現。

表觀遺傳失調,已知和許多人類重大疾病相關,比如癌症,神經退化疾病如阿茲海默症、巴金森氏症等,精神疾病如憂鬱症、躁鬱症和思覺失調等,心臟病,肥胖,病毒感染等等。

表觀遺傳和癌症的研究由來已久,當抑制腫瘤發生的抑癌基因被過度甲基化而抑制表現量,細胞就開始不正常增生,形成癌症。組蛋白去甲基酶抑制劑和DNA甲基酶抑制劑早已是抗癌藥物,但這些小分子抑制劑僅適用於血液或淋巴類型的癌症,且無法專一的抑制單一種表觀遺傳酶,因此多有副作用。

令人興奮的是,二○二○年,美國FDA首次通過能夠專一抑制組蛋白甲基酶EZH2的小分子化合物,治療橫紋肌肉瘤【11】。這一個翻開表觀遺傳抑制劑治療癌症歷史新頁的小分子化合物,來自波士頓的一家生技公司Epizyme,由二○○二年首次發現EZH2酶活性的張毅博士與諾貝爾獎得主霍維茨(Robert Horvitz)博士於二○○七年共同創立。

老化和神經退化疾病更是現今人人關心的課題。科學家發現,阿茲海默症病人調控大腦細胞功能的重要基因缺乏特定組蛋白乙醯基修飾H4K16Ac【12】。科學家更發現,DNA甲基化程度可以預示老化進程,通稱為DNA甲基時鐘 (DNAmethylation clock)【13】,且抑制組蛋白甲基酶SET6可以促進線蟲和小鼠健康長壽【14】

近年腸道細菌研究盛行其道。科學家發現,腸道益生菌可藉由促進組蛋白去乙醯酶HDAC3的活性,加速潰瘍之後的腸道上皮細胞修復【15】

二○一八年一月二十四日,一則石破天驚的科學新聞登上頂級科學期刊《細胞》及世界各大報頭條。中國科學院上海神經科學研究所孫強研究員團隊,根據哈佛醫學院張毅教授在小鼠和人類體細胞核移植的表觀遺傳關鍵突破技術 【16,17】,成功培育出全球第一隻體細胞複製靈長類動物【18】。《紐約時報中文網》感嘆【19】:複製獼猴在中國誕生,我們離複製人還有多遠?人類是否已站上未來命運的轉捩點?這是生命科學史上的關鍵里程碑,是繼一九九七年桃莉羊複製成功之後的巨大突破。

二○○六年,山中伸彌教授發現體細胞可被重編程回萬能幹細胞(iPSC),震驚世界!這一項讓人類可自由操控細胞命運的突破,獲得二○一二年諾貝爾生理醫學獎。近年風起雲湧的基因編輯CRISPR技術,科學界更是無人不知無人不曉,一般民眾也能琅琅上口。任意編輯生物包括人類DNA序列的尖端技術,讓人類離造物主越來越近!三位科學家道納(Jennifer Doudna)、夏彭提耶(Emmanuelle Charpentier)和張鋒在這個領域成就了極其了不起的貢獻。三人同獲二○一六年唐獎,在台灣捲起一股風潮。道納和夏彭提耶並榮獲2020年諾貝爾化學獎。

結合基因編輯,iPSC和表觀遺傳,科學家也正試圖解決智能障礙疾病和人人聞之色變的新冠病毒感染。

二○一八年,麻省理工學院的耶尼施(Rudolf Jaenisch)教授設法治療X染色體脆折症 (Fragile X syndrome)。這一種好發於男性的智能障礙疾病,主要因為大腦神經細胞中的FMR1基因被插上數百個甲基,抑制了該基因表達,使神經細胞失去功能。耶尼施首先建立病人體細胞誘導形成的幹細胞,再利用新一代基因編輯技術CRISPR,去除這誘導幹細胞中FMR1基因上的甲基,成功讓FMR1基因恢復表達,分化為正常神經細胞 【20】。

二○二一年一月,頂尖期刊《細胞》報導,利用CRISPR 全基因組篩選技術,科學家發現,新冠病毒感染需借助表觀遺傳因子組蛋白去甲基酶KDM6A【21】。未來是否可設計小分子化合物抑制KDM6A,阻斷新冠病毒感染,值得期待。

表觀遺傳引領生命科學風潮

結合基因編輯、iPSC和表觀遺傳,生命科學從此以光速前進,人類有希望治癒常見疾病,殲滅感染人類的細菌和病毒。在倫理規範合理限制之下,或可改變精子或卵子的DNA序列及其表觀化學修飾,代代相傳,一勞永逸地解決遺傳疾病!

生命科學研究攸關生命,本應接地氣,婦孺皆知。本篇導讀,嘗試以最通俗的文字,報導最先進的表觀遺傳領域突破。科學沒有最美,只有更美。願更多台灣學子加入生命科研,站在巨人的肩膀上,乘長風破萬里浪,解開人之所以為萬物之靈的奧秘!

註釋:DNA全名為去氧核糖核酸,是我們熟知的生物遺傳密碼,又通稱為基因。但事實上DNA和基因有明確區別,基因意指可以製造出蛋白質的DNA區段。

參考文獻

  1. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid(Nature)
  2. Central dogma of molecular biology(Wikimedia)
  3. Human Genome Project Information Archive 1990–2003
  4. The distribution of cellular turnover in the human body(Nature Medicine)
  5. Identification of a mammalian protein that binds specifically toDNAcontaining methylated CpGs(Cell)
  6. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2(Nature Genetics)
  7. Use of restriction enzymes to study eukaryoticDNAmethylation: II. The symmetry of methylated sites supports semi-conservative copying of the methylation pattern(Journal of Molecular Biology)
  8. TET-mediated activeDNAdemethylation: mechanism, function and beyond(Nature Reviews Genetics)
  9. Comprehensive Catalog of Currently Documented Histone Modifications(Cold Spring Harbor Perspectives in Biology)
  10. Tetrahymena histone acetyltransferase A: a homolog to yeast Gcn5p linking histone acetylation to gene activation(Cell)
  11. FDA approves tazemetostat for advanced epithelioid sarcoma
  12. Dysregulation of the epigenetic landscape of normal aging in Alzheimer’s disease(Nature Neuroscience)
  13. Epigenetic clock(Wikimedia)
  14. Two conserved epigenetic regulators prevent healthy ageing(Nature)
  15. Microbiota-derived metabolite promotes HDAC3 activity in the gut(Nature)
  16. Embryonic development following somatic cell nuclear transfer impeded by persisting histone methylation(Cell)
  17. Histone Demethylase Expression Enhances Human Somatic Cell Nuclear Transfer Efficiency and Promotes Derivation of Pluripotent Stem Cells(Cell Stem Cell)
  18. Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer(Cell)
  19. 複製獼猴在中國誕生,我們離複製人還有多遠?(紐約時報中文網)
  20. Rescue of Fragile X Syndrome Neurons byDNAMethylation Editing of the FMR1 Gene(Cell)
  21. Genome-wide CRISPR Screens Reveal Host Factors Critical for SARS-CoV-2 Infection(Cell)

書籍介紹

本文摘錄自《表觀遺傳大革命:現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》,貓頭鷹出版
作者:奈莎・卡雷(Nessa Carey)
譯者:黎湛平

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關於表觀遺傳的第一本書

  • 為什麼三花貓都是母貓?
  • 為什麼有些人比較容易得癌症?
  • 為什麼植物開花的時間都這麼固定?

以上問題的答案,可能都來自「表觀遺傳學」!

基因只是一個腳本,後天的一切影響更大!
2000年6月26日,人類基因體定序宣布完成。我們似乎掌握了生命的藍圖,以為可以著手解決各種遺傳的疑難雜症。但時至今日我們仍不確定一些癌症是如何發生的,也無法解釋同卵雙胞胎的遺傳疾病發病率並不相等的問題。事實上,比起單純死板的藍圖,基因更像一部腳本,有著基礎的規則也保留各種開關的選擇。

基因的開關
如同分化成不同器官的細胞,同樣的基因會因為外在環境而展現出不同的形態。這樣的與傳統的遺傳學不同,表觀遺傳關心的是來自DNA、RNA修飾後產生的變化,這樣的修飾可能來自激素、溫度等外在環境的刺激。這些因外在環境開關所開啟的型態甚至可能遺傳下去。

第一本深入探討表觀遺傳學的科普書
遺傳學家奈莎・卡雷在本書中透過開花植物、三花貓、小鼠實驗、蜜蜂雌雄遺傳、果蠅突變等等研究探討基因與外界之間的互動關係,也探索了這一門學科對人類的深遠影響。原書出版於2013年,2016年中文版邀請陽明大學生化學家徐明達教授全文專業審定,本次2021新版更邀請中研院阮麗蓉教授增補了至目前為止的最新科學成果,可說是認識表觀遺傳的第一本書。

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Photo Credit: 貓頭鷹出版

責任編輯:潘柏翰
核稿編輯:翁世航


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