《表觀遺傳大革命》導讀：演奏生命樂章的交響樂團——一切必須由神奇的DNA說起

文：阮麗蓉（中央研究院基因體研究中心研究員）

【導讀】表觀遺傳——演奏生命樂章的交響樂團

生命存在於地球已超過四十億年，然而在一九五三年之前，人類對於生命運行代代相傳的機制所知極其有限。何其幸運，半個多世紀以來，扭轉人類命運的生命科學突破，已把人類推上史無前例的高峰，我們已經身處生命科學的黃金時代！

一切必須由神奇的DNA說起

一九五三年之前，科學家已理解，DNA極可能隱藏龍生龍、鳳生鳳的生物遺傳密碼，然而知其然不知其所以然，對於遺傳機制仍是一頭霧水。

這困擾無數頂尖科學家，堪稱人類史上最重大的謎團，一九五三年由華生和克里克博士四兩撥千斤，輕鬆巧妙的解開。華生和克里克博士發現，由不斷重複的磷酸根、五碳糖和四種鹼基ATCG串成的DNA^【註】可以形成穩定的雙股螺旋結構 ^【1】，兩股DNA彼此的鹼基可準確相互配對結合（A配T，C配G）。於是，細胞生長分裂前DNA複製時，雙股螺旋分開，分開的兩股DNA都成了模板，DNA聚合酶按著模板製造出另一股擁有完全相同鹼基序列的DNA，再次形成雙股螺旋結構，平均分配到兩個分裂之後的子細胞。

憑藉這僅僅一頁劃時代的DNA雙股螺旋結構論文，華生和克里克博士，與提供DNAX光繞射圖的維爾金博士，共同獲得一九六二年諾貝爾生理醫學獎，堪稱是諾貝爾獎中的諾貝爾獎。

如此完美的DNA複製機制，瞬間解開生物遺傳奧秘，生命科學正式脫離蝸牛慢爬，搭上太空梭前進。

克里克博士進一步提出遺傳訊息中心法則 （The Central Dogma），說明 DNA可以被轉錄為RNA，RNA 被轉譯為蛋白質。DNA上的鹼基序列，決定最終形成何種蛋白質^【2】。

花花世界萬千生物之所以形態各異，人體組織器官複雜，端賴各式細胞在個體發育成長階段產生各種蛋白質，各司其職。

一九九○年，耗資三十億美金的人類基因組定序計畫正式啟動，歷時十三年，於二○○三年公布完整DNA序列圖譜^【3】。眼見為憑，人類首次清楚看見「我是誰」的三十億個DNA鹼基生命之書，以為從此可知天命……

但天不從人願，顯而易見的問題立刻浮現：

人類擁有 30 ± 0.5 × 10¹²顆細胞^【4】，除少部分免疫細胞例外，每一顆細胞中的DNA序列基本完全一致，然而為何有些細胞發展成了眼睛，有些細胞發展成了骨頭，有些細胞發展成了心臟？

同卵雙胞胎有著同樣序列的DNA，儘管外貌相似，為何後天命運卻大不同？ 比如其中之一天天吃炸雞薯條可樂，高血糖高脂肪高血壓三高纏身，未老先衰。而另一位奉行健康飲食作息，成了歲月無痕的美魔女。

究竟是何機制，讓同一份生命之書，展現不同的命運？

該表觀遺傳上場啦

表觀遺傳泛指一種生物機制，能夠在不改變DNA鹼基序列的情況之下，控制特定區段的DNA（基因），在特定發育時間特定身體部位的細胞中，被轉錄成RNA，之後轉譯為蛋白質，行使生物功能（表觀）。並且這種表觀變化，在大部分的情形之下，能夠遺傳。

倘若DNA的鹼基排列是生命五線譜上的音符，那麼表觀遺傳則是演奏這首生命之歌的交響樂團。缺乏表觀遺傳調控，五線譜僅僅是靜靜躺在桌上的一本樂譜，無法發出美妙的音樂，也就是生命。有了表觀遺傳調控，音符得以化為音樂，表現生命現象，時而行雲流水，時而靜默無聲，時而慷慨激昂。

那麼表觀遺傳如何調控基因表現呢？

我們以人類為例來說明。人類屬於真核生物，真核生物的DNA並不是裸露在細胞核中，而是被四種帶正電的組蛋白H2A、H2B、H3和H4包裹成串珠狀的核小體（nucleosome），核小體再以特定的結構堆疊成染色質（chromatin）。DNA上一長串的磷酸根讓DNA帶負電，被帶正電的組蛋白包裹，正負相吸，一拍即合，結構緊密，不容易被轉錄成RNA。

一九六○年代起科學家開始理解，在生物發育過程中不同區段的DNA和組蛋白會被加上不同的化學官能基，並藉此控制該段DNA是否被轉錄成RNA。

DNA上最被廣為研究的表觀遺傳化學官能基非甲基（CH3）莫屬。如前所述，DNA由四個鹼基ATCG構成，而DNA甲基化就發生在鹼基C的第五個碳原子上，稱為5mC （5-methyl cytosine）。

已知DNA插上甲基可抑制轉錄，主要證據來自一九八九年博德教授（Adrian Bird）的重大發現。伯德教授找到第一個可以辨認並且結合DNA甲基的蛋白質MeCP2 （methyl-CpG binding protein），發現MeCP2 帶來一些蛋白質夥伴，具有抑制轉錄的活性，於是闡明甲基抑制DNA轉錄的機制^【5】。

一九九九年，左格比醫師（Huda Zoghbi）更發現，MeCP2突變是造成神經發育障礙雷特氏症（Rett syndrome）的主要原因^【6】。這些研究明確指出，表觀遺傳失調可造成人類疾病。博德教授更早於一九七八年便發現，DNA甲基化能隨著DNA複製機制，忠實的被傳遞至新合成的DNA上同樣相對位置的鹼基C^【7】。

也就是說，DNA甲基可以被遺傳至下一代。

那麼要如何除去甲基讓DNA可以被轉錄成RNA呢？生物體內是否存在 DNA去甲基酶是表觀領域的大哉問。尋尋覓覓，終於在二○○九至二○一一年間，拉奧（Anjana Rao）、張毅和徐國良三位科學家陸續發現，DNA去甲基酶TET家族蛋白可將5mC氧化為5hmC、5fC和5caC，讓DNA可以被轉錄成RNA^【8】。