【專訪】馬徹:如何與翁啟惠一起推動單醣化棘蛋白廣效疫苗問世?中研院又是怎麼應對浩鼎案?

【專訪】馬徹:如何與翁啟惠一起推動單醣化棘蛋白廣效疫苗問世?中研院又是怎麼應對浩鼎案?
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我們想讓你知道的是

十年磨一劍!長年鑽研醣蛋白、以流感廣效疫苗的研究為基礎,才能在突然爆發的新冠肺炎疫情中,快速研發出廣效性的單醣化棘蛋白疫苗。

文:採訪/李家維,整理/廖羿雯

馬徹小檔案
出生:1970年出生於基隆,父親馬水龍為知名作曲家
現職:中央研究院基因體研究中心研究員兼化學生物學組執行長
學歷:師大附中、台灣大學化學系、美國賓州大學化學博士
經歷:美國斯克里普斯研究院博士後研究員,研究膜蛋白;2004年加入中研院基因體研究中心
榮譽:

  • 2009年世界科學院(TWAS)青年學者獎、2010年中研院年輕學者研究成果獎、
  • 2010年永信李天德醫藥基金會青年醫藥科技獎、
  • 2014年台灣生技醫藥發展基金會 (TBF)生技講座

個人簡歷詳見連結
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馬徹與翁啟惠結緣於美國斯克里普斯研究院(Scripps),兩人從中央研究院基因體研究中心創建起就以元老身分奮鬥至今,攜手研究醣科學10多年,對馬徹來說,翁啟惠是上司、同僚、前輩,更似導師。他們如何一起推動單醣化棘蛋白(monoglycosylated spike protein)廣效疫苗問世?在翁啟惠面對浩鼎案時,中研院又是怎麼應對?《科學人》雜誌在總編輯李家維帶領下,滿懷好奇向馬徹提出最直白的問題。以下是專訪紀要:

李家維(以下簡稱問):「單醣化棘蛋白廣效疫苗」的原理是去除病毒表面棘蛋白上的醣分子來製作疫苗,以刺激免疫系統產生抗體,但真實世界裡的病毒上面佈滿醣,抗體為什麼認得出病毒?

馬徹(下簡稱答):當COVID-19(嚴重特殊傳染性肺炎、新冠肺炎、武漢肺炎)疫苗進入人體內後,會被抗原呈現細胞(APC)吞噬,並分解成片段,呈現在細胞表面上,活化免疫系統。免疫系統會識別抗原片段上的抗原決定區(epitope),派出抗體、T細胞來處理抗原。

我的看法是,像COVID-19這樣表面佈滿醣分子的抗原,它可以被人體細胞用來活化免疫系統的抗原決定區,通常是沒有醣覆蓋的地方,非常有限,如果變異株正好在這些位置上發生突變,一般疫苗的效力就會下降。

我們在製作疫苗時,會去掉病毒上多餘的醣,那麼它可以表現的抗原決定區就變多了,相當於脫去病毒的偽裝,讓抗體更認識病毒。我們發現,疫苗激發的抗體會把病毒表面的醣推開、與之結合,達到中和的效果。此外,單醣化棘蛋白疫苗還能誘發出很好的殺手T細胞(killer T cell)反應,毒殺掉受到感染的細胞。

我們這支疫苗的特點是,除了原始病毒株,對於變異株的效果也比一般疫苗來得好,所以才稱為廣效性疫苗。

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馬徹受到台大化學系恩師羅銅壁的引領而走進蛋白質研究領域(合影於2018年)。

問:你們投入多少心力才得到今天的成果?過去的經驗帶給你們哪些啟發?

答:我們製作醣蛋白疫苗的開端就是流感病毒。事實上我們從2007年就展開研究,2009年開始發表文章、申請專利。2019年,我們發現,使用頭部含有共通H5序列、莖部含有共通H1序列的嵌合血球凝集素(chimeric HA),所研發出的流感疫苗,可帶有更廣泛的保護力。

COVID-19病毒跟流感病毒有個很相似的地方,就是表面的抗原都佈滿醣分子。換句話說,因為我們累積了過去15年對抗流感病毒的扎實研究,新冠疫情大爆發時才能很快速地運用同樣的概念,去除棘蛋白上的醣分子、在模式動物上做實驗、然後短短一年就研發出疫苗。

事實上一般疫苗發展以10年為單位都是很正常的,例如廣效性流感疫苗現在才正準備申請進入臨床試驗。而COVID-19顛覆了大眾對於生技發展的想像,但不論是莫德納也好、BNT也好,儘管他們做出疫苗的速度快得不可思議,其實背後也累積了20年的經驗。

問:要把研發成果,從學術界技轉到業界,需要經過什麼流程?

答:通常我們要先為技術申請專利保護,然後才會對外公開。以單醣化棘蛋白疫苗為例,我們向美國提出了臨時專利申請案(provisional application),接著就把成果公開在中研院的網站上,同時在生物學論文開放資料庫bioRxiv上傳預印本(preprint)。

任何廠商看到、有興趣,都可以跟中研院的智財技轉處聯絡,在雙方都簽署保密條款後,商談技術轉移的細節。我是發明人,技術擁有者是中研院,所以實際負責與廠商洽談並決定簽約對象的是中研院。

問:這些年,你們的實驗經費從哪裡來呢?

答:主要的經費來自登峰計畫。這是李遠哲前院長於2005年在不影響中研院原本經費的前提下,另外向政府爭取的研究計畫,目的為促進台灣生醫產業,以及克服重大疾病問題。每年有三億元的經費,計畫主持人為時任基因體中心主任的翁前院長。翁前院長邀請各路傳染病、癌症、神經退化性疾病/再生醫學專家一起加入研究,範圍涵蓋院內11所、院外8單位,逾90間實驗室曾經參與,並且維持超高速藥物篩選平台、P3實驗室等基礎設施,流感病毒只是其中一個團隊。這項計畫運營15年,很遺憾去年被停掉了。

問:為什麼登峰計畫會中止呢?

答:我不清楚原因,去年5月中研院廖俊智院長突然宣佈,計畫只會運營到年底。後來廖院長成立了一些新計畫,歡迎各實驗室去申請。我感覺兩人的領導風格不太一樣,以前登峰計畫的執行有別於院內其他個人型計畫,翁前院長會邀請相關領域的專家來參加,他看的是你會不會、厲不厲害。而廖院長的做法則是回歸制度化,就像過去一樣是看申請計畫的書面資料為主。

為什麼要去掉棘蛋白上的醣分子?

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現在可供施打的COVID-19疫苗,不論是以傳統或基因重組方式、透過DNA還是mRNA來表現,多是利用COVID-19的棘蛋白為抗原,來活化我們身體的免疫系統。免疫系統針對棘蛋白上的某些區域(抗原決定區)產生抗體,就可以辨識之後來犯的新冠病毒。 然而真正的COVID-19是會突變的。構成棘蛋白的1273個胺基酸中若有幾個發生改變,原先身體準備好的抗體就有可能辨識不出來。 COVID-19的棘蛋白是一種醣蛋白,表面帶有很多醣分子(右圖藍色),目前已知,隱藏在醣分子下方的胺基酸較少發生變異。翁啟惠與馬徹的團隊去除棘蛋白表面多餘的醣,露出下方更多抗原決定區,因而可誘發更多樣且更大量的抗體。以這樣的單醣化棘蛋白為抗原製造的疫苗,較不易受到病毒變異所影響,可達廣效之功。

問:你認為登峰計畫的開始和中止造成什麼影響?

答:雖說現在只要你的計畫跟COVID-19有關,不論在什麼單位,都不太會被刪減,可是這樣做是沒有用的。正如我剛剛說的,因為有登峰計畫15年來對流感病毒研究的支持,我們才能取得現在的成果,等到疫情發生了才給你研究經費,根本沒有用。

問:單醣化棘蛋白廣效疫苗其實牽涉到多間實驗室的跨領域合作,非常不容易。讓我想到,COVID-19疫情爆發之初,大家一直期待國內可以展開跨機構的合作,現在看來結果卻令人失望。


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