如何透過實證醫學研究，驗證「伊維菌素」治療或預防COVID-19的效果？

議題背景

在今（2021）年9月22日，國際期刊《自然醫學》（Nature Medicine）刊登一篇投書文章（Correspondence形式），文章標題為「The lesson of ivermectin: meta-analyses based on summary data alone are inherently unreliable」，英國倫敦大學的傑克·勞倫斯（Jack Lawrence）與澳洲新南威爾斯大學的凱爾·薛德里克（Kyle Sheldrick）認為，在研究COVID-19的潛在治療時，利用統合分析（meta-analyses）的方法其實有許多缺陷，且應提供臨床試驗中參與者的數據。

作者指出，伊維菌素（ivermectin）的一些研究錯誤會影響研究者判斷伊維菌素的療效，包含更新的臨床試驗資料（trial registry）與病患的基本病例資料（patient demographics）不一致、收集資料真實性和宣稱的時間軸不一致，以及方法學上的重大缺陷。

現今有治療COVID-19（嚴重特殊傳染性肺炎、新冠肺炎、武漢肺炎）的緊急需求，大量類似的研究已經發表。作者認為，首要改善此現況的是，臨床研究應該作為貢獻給較大的、綜合資料的一部分數據，而不是直接代表多份統計資料的集合。利用病患個體的數據（IPD）做統合分析的話，這些研究的缺陷都能被立刻檢測出來。因此作者建議，審查使用統合分析的COVID-19研究時，應該要求提供IPD數據，減少錯誤的研究變成錯誤治療方向的機會。

引用文獻

• Lawrence, J.M., Meyerowitz-Katz, G., Heathers, J.A.J. et al. The lesson of ivermectin: meta-analyses based on summary data alone are inherently unreliable. Nat Med (2021).

專家怎麼說

特邀「台灣實證醫學學會」的兩位專家對此篇文章評論。

高雄長庚小兒科教授級主治醫師 刁茂盟

2021年9月23日

1. 這篇投書文章為什麼重要？如何透過實證醫學研究，在伊維菌素爭議上有更好的驗證？

這篇文章談論了一篇隨機對照實驗文章刊登後又撤稿的奇特現象，也指出其中一篇文章作者對於被要求連絡原始資料的不回應態度，讓人擔心其真實性，在經過統合分析後的可能誤差性，所以此篇文章除了探討伊維菌素對COVID-19的治療差異性與真實性，也叮嚀對一般認為最高證據等級的隨機對照或統合分析後文章仍需小心解讀求證。

作者也談到了將上述兩篇文章刪除，重新統計卻得到相反的結果。另外也叮嚀須注意文章方法學上的時序問題，從文章註冊到收案，都可能造成結果的失真，因為有的病人是已經服用伊維菌素才進入實驗。

2. 這篇投書文章有什麼論述上的限制嗎？

有的文章將伊維菌素和羥氯喹的治療效果來比較，不能表示伊維菌素相對其他治療的療效；缺血性心臟病在羥氯喹組顯著偏高；其伊維菌素是使用每公斤0.4毫克，這無法證明不同體重的人的療效尤其是兒童或年輕人；使用四天不能證明其他療程天數的藥效；至於健康者使用伊維菌素和沒有事先服用者在兩星期內得到COVID-19的預防效果，對於臨床的追蹤天數太短，結論仍需觀察。

3. 我們該如何正確地理解這篇探討的觀點？

對於伊維菌素治療或預防COVID-19的研究，仍然沒有很好的證據，也就是說目前的研究有一些瑕疵。除了劑量的不同或收案前已經使用伊維菌素的方法學上的不公平，對於資訊的不透明化文章的撤稿都會影響到判讀的結果。

嘉義長庚骨科系運動醫學科副教授級主治醫師 郭亮增

2021年10月4日

1. 這篇投書文章為什麼重要？如何透過實證醫學研究，在伊維菌素爭議上有更好的驗證？

實證醫學研究，主要包括隨機分派臨床試驗（Randomized controlled trial）以及系統性文獻回顧（Systematic review）。而系統性文獻回顧，主要是針對特定主題，有系統地整理世上所有相關之文獻（包括已發表或未正式發表），針對收納文獻做品質評估，之後再利用統合分析（Meta-analysis）綜整收錄文獻，而產生研究結論。因此系統性回顧品質好壞，結論是否正確，會受其所收錄文章的品質所影響。

這篇投書文章的重要性在於，作者指出在現今全球疫情爆發時期，為了儘早找出COVID-19的有效治療，許多相關臨床試驗，在未經過同儕互審的機制下，如雨後春筍般刊登；但事後審視後發現，這些文章卻充斥許多研究方法的根本錯誤，甚至被撤稿的也不在少數。而收納了這些有問題臨床試驗的系統性回顧，也容易得到不正確的結論。

伊維菌素就是這樣的一個例子，雖然幾篇系統性回顧支持伊維菌素對COVID-19的療效。但其實這些文章共同收錄的某一個臨床試驗論文，因為研究過程有瑕疵，後來被撤稿；另外一篇則是因為收案人數前後不一，也被質疑真實性，因此，也連帶影響了這些系統性回顧的正確性。但在發現伊維菌素療效缺乏證據支持前，可能已經有許多民眾接受了伊維菌素的治療，如此一來不僅形成醫療浪費，也反而造成更多併發症。

作者建議，在審視COVID-19相關試驗或是進行系統性文獻回顧時，在不影響研究倫理的情況下，應該向原作者要求檢視其原始匿名研究資料，從資料端來檢視其研究的正確性；如此一來，就能降低充滿瑕疵的研究被刊登的情況，也就能減少臨床治療被缺乏證據支持的方式所誤導。

2. 這篇投書文章有什麼論述上的限制嗎？

從實證醫學的角度，我認為本篇投書文章是極有道理的。

進行系統性文獻回顧時，有無確實去評估收納文獻品質，影響是非常巨大的。收納文章品質不佳，得到的結論可信度就受影響，實務應用性也相對不高。以同一個題目來說，在實證醫學界執牛耳的考科藍系統性文獻回顧（Cochrane Review）就是因為其嚴謹的文獻產生過程，所以可信度也比發表在其他期刊的系統文獻回顧來得高。

在考科藍文獻回顧的執行過程中，如果對收納的研究有疑慮，就需要跟原作者索要原始研究的資料，如果原作者無法提供，就會在文章中去陳述這樣的過程。現今越來越多的期刊，也鼓勵研究者在投稿時，能分享原始研究資料，供人檢視，也提高研究可信度。

3. 我們該如何正確地理解這篇探討的觀點？

看到這樣的投書，一般民眾或許會認為實證醫學還要去看文章的品質好壞，應該會很難理解。但其實最重要的是，大家看事情，應該抱持實證的精神，在做決策前應該多想一想，不恐慌也不跟風；另外，選擇有公信力、有口碑的實證消息來源，例如考科藍系統性文獻回顧（Cochrane Review）以及台灣實證醫學會，就可以減少被誤導的機會。

本文經台灣科技媒體中心授權刊登，原文刊載於此

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責任編輯：蕭汎如
核稿編輯：翁世航