為何女性比男性更容易罹患自體免疫性疾病?

為何女性比男性更容易罹患自體免疫性疾病?

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在⾃體免疫疾病的病患中,每五⼈就有近四⼈是女性,原因或許出⾃於性激素、基因,甚⾄是腸道菌。

文:穆易爾(Melinda Wenner Moyer)

希伊(Melanie See)⾸次出現奇怪的症狀是在2005年。她突然⼤量流汗,體重迅速掉了將近五公⽄,從臥室走到沙發就會頭暈⽬眩。她甚⾄開始泌乳,即使並沒有在哺育寶寶。做過許多檢驗後,當時45歲的希伊被診斷出罹患了格雷⽒病(Graves' disease),這種⾃體免疫疾病會導致甲狀腺素激增。

三年後希伊服⽤藥物控制住格雷⽒病,但她的健康⼜急轉直下,體重減輕更多,常感到極度疲憊。醫⽣推論她罹患另⼀種⾃體免疫疾病乳糜瀉(celiac disease),由於無法消化含有麩質的食物所引發。到了2015年,住在美國北卡羅來納州教堂⼭的希伊發⽣嚴重的消化症狀和肌⾁疼痛,這⼀次,難倒了多位醫⽣。希伊說:「關於初步的診斷結果,眾說紛紜:⾎管炎、狼瘡⋯⋯,我記不住所有病名。⾎液檢驗結果顯⽰⾝體有某種異常,2016年做的肌⾁組織切片檢查也是如此,但我的病症並不符合任何⼀種疾病。」

做過多種檢驗後,希伊被診斷罹患第三種⾃體免疫疾病:混合性結締組織疾病(mixed connective tissue disease),這種罕⾒病症有⼀些和狼瘡相似的病徵。

據估計,包括狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎,以及希伊罹患的疾病等多種病症中,女性患者所佔比率⾼達78%,非常驚⼈。這些疾病的病因是免疫系統錯誤攻擊⾃⾝體內的細胞和組織。⾃體免疫疾病現在是65歲以下女性的第五⼤死因。

為何女性比男性更容易受⾃體免疫問題所苦,原因仍不明,但研究⼈員正開始鎖定可能原因:性激素造成不同影響、女性的X染⾊體,甚⾄是體內的微⽣物群系根據性別⽽發展出的差異。有些科學家猜想,演化或許也在⾃體免疫的巨⼤差異上扮演⼀⾓。由於⾃體免疫好發於女性,它或許是⼀種演化結果:免疫系統的⾼度活躍可能有助於提升成功懷孕的機會,賦予女性⽣殖上的優勢,即使代價是增加罹患其他疾病的風險。

加拿⼤多倫多⼤學的免疫學家鄧恩(Shannon Dunn)說:「探究造成這些性別差異背後的⽣物學,非常重要。如果我們能解開這個謎,並找出新療法,不只能更加了解⾃體免疫疾病何以發⽣,還有助於了解⼈體在感染和接種疫苗時發⽣的反應,以及治療⾝體損傷和癌症時的性別差異。」

激素的運作模式

⾃體免疫疾病具有性別差異,並不是新發現。逾⼀個世紀之前,當醫⽣開始發現這類病症時,便已注意到女性更容易罹患。但當時的醫⽣傾向把各種⾃體免疫疾病看成是不同病因所引發,幾乎沒有⼈察覺到這些病症可能有根本上的連結,加上女性共有的⽣物性因⼦,因⽽是好發對象。

到了1990年代初期,當科學家找到某些⾃體免疫疾病有共通的⽣物學機制後,情況改變了。研究⼈員發現,類風濕性關節炎、多發性硬化症和第⼀型糖尿病,都與⼀種稱為CD4+輔助者T細胞(helper T cell)的免疫細胞有關。1991年,患有狼瘡的女性病患賴德(Virginia Ladd)發現她的許多家族成員也患有各種⾃體免疫疾病,顯⽰可能與遺傳有關,於是她創立了美國⾃體免疫相關疾病協會(American Autoimmune Related Diseases Association)。

當研究⼈員把⾃體免疫設想為⼀群相關疾病後,就會開始注意到⼀些特殊現象,其中之⼀是某些病症會在女性經歷重要的⽣理轉變後發⽣;幾乎所有相關研究都包含順性別(cisgender,性別認同與出⽣時的⽣理性別⼀致)的女性。例如狼瘡和多發性硬化症經常在⽣育年齡期間⾸次發作;包括類風濕性關節炎等其他疾病,最常在更年期後發⽣。在懷孕期間,⾃體免疫症狀也可能會有顯著改變:患有類風濕性關節炎、多發性硬化症或格雷⽒病的女性,症狀常在懷孕時減輕;患有狼瘡的女性,症狀則往往變得更嚴重。

青春期、懷孕、更年期等,這些時期的轉變有何共通之處?在這些階段,動情素(estrogen)、黃體激素(progesterone,⼜稱助孕酮)、睪固酮(testosterone)等激素濃度都發⽣劇烈改變,例如動情素濃度在青春期和懷孕時上升。美國弗羅⾥達州傑克森市(Jacksonville)梅約醫院的微⽣物學家兼免疫學家費爾⾱瑟(DeLisa Fairweather)表⽰,⽬前所知(雖然有⼀些例外),許多⾃體免疫疾病都受到動情素影響。的確,現已認為⼝服避孕藥和激素補充療法增加了體內的動情素濃度,可能會提⾼狼瘡風險。

動情素和其他性激素⼀樣,直接影響許多免疫相關基因的表現,例如它會接在編碼γ⼲擾素(interferon gamma)的基因上並將之開啟;γ⼲擾素是⼀種調控免疫反應對抗病原體的化學物質,但也能增強⾃體免疫反應。動情素也會活化B細胞,⽽B細胞負責產⽣抗體(能結合並標記外來物質的⼀種蛋⽩質)。然⽽有些抗體也會結合⾝體產⽣的細胞,因此稱為⾃體抗體(autoantibody)。在懷孕時扮演重要⾓⾊的激素例如黃體激素,也有重⼤的免疫影響⼒。許多關鍵的免疫細胞例如T細胞和巨噬細胞,表⾯具有黃體激素的受體,當黃體激素和這些受體結合時,會略為改變⾝體的免疫反應,進⽽較容易產⽣抗體和⾃體抗體,這種改變稱為Th2免疫反應,名稱源⾃第⼆型輔助者T細胞。