為何女性比男性更容易罹患自體免疫性疾病?

為何女性比男性更容易罹患自體免疫性疾病?

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在⾃體免疫疾病的病患中,每五⼈就有近四⼈是女性,原因或許出⾃於性激素、基因,甚⾄是腸道菌。

文:穆易爾(Melinda Wenner Moyer)

希伊(Melanie See)⾸次出現奇怪的症狀是在2005年。她突然⼤量流汗,體重迅速掉了將近五公⽄,從臥室走到沙發就會頭暈⽬眩。她甚⾄開始泌乳,即使並沒有在哺育寶寶。做過許多檢驗後,當時45歲的希伊被診斷出罹患了格雷⽒病(Graves' disease),這種⾃體免疫疾病會導致甲狀腺素激增。

三年後希伊服⽤藥物控制住格雷⽒病,但她的健康⼜急轉直下,體重減輕更多,常感到極度疲憊。醫⽣推論她罹患另⼀種⾃體免疫疾病乳糜瀉(celiac disease),由於無法消化含有麩質的食物所引發。到了2015年,住在美國北卡羅來納州教堂⼭的希伊發⽣嚴重的消化症狀和肌⾁疼痛,這⼀次,難倒了多位醫⽣。希伊說:「關於初步的診斷結果,眾說紛紜:⾎管炎、狼瘡⋯⋯,我記不住所有病名。⾎液檢驗結果顯⽰⾝體有某種異常,2016年做的肌⾁組織切片檢查也是如此,但我的病症並不符合任何⼀種疾病。」

做過多種檢驗後,希伊被診斷罹患第三種⾃體免疫疾病:混合性結締組織疾病(mixed connective tissue disease),這種罕⾒病症有⼀些和狼瘡相似的病徵。

據估計,包括狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎,以及希伊罹患的疾病等多種病症中,女性患者所佔比率⾼達78%,非常驚⼈。這些疾病的病因是免疫系統錯誤攻擊⾃⾝體內的細胞和組織。⾃體免疫疾病現在是65歲以下女性的第五⼤死因。

為何女性比男性更容易受⾃體免疫問題所苦,原因仍不明,但研究⼈員正開始鎖定可能原因:性激素造成不同影響、女性的X染⾊體,甚⾄是體內的微⽣物群系根據性別⽽發展出的差異。有些科學家猜想,演化或許也在⾃體免疫的巨⼤差異上扮演⼀⾓。由於⾃體免疫好發於女性,它或許是⼀種演化結果:免疫系統的⾼度活躍可能有助於提升成功懷孕的機會,賦予女性⽣殖上的優勢,即使代價是增加罹患其他疾病的風險。

加拿⼤多倫多⼤學的免疫學家鄧恩(Shannon Dunn)說:「探究造成這些性別差異背後的⽣物學,非常重要。如果我們能解開這個謎,並找出新療法,不只能更加了解⾃體免疫疾病何以發⽣,還有助於了解⼈體在感染和接種疫苗時發⽣的反應,以及治療⾝體損傷和癌症時的性別差異。」

激素的運作模式

⾃體免疫疾病具有性別差異,並不是新發現。逾⼀個世紀之前,當醫⽣開始發現這類病症時,便已注意到女性更容易罹患。但當時的醫⽣傾向把各種⾃體免疫疾病看成是不同病因所引發,幾乎沒有⼈察覺到這些病症可能有根本上的連結,加上女性共有的⽣物性因⼦,因⽽是好發對象。

到了1990年代初期,當科學家找到某些⾃體免疫疾病有共通的⽣物學機制後,情況改變了。研究⼈員發現,類風濕性關節炎、多發性硬化症和第⼀型糖尿病,都與⼀種稱為CD4+輔助者T細胞(helper T cell)的免疫細胞有關。1991年,患有狼瘡的女性病患賴德(Virginia Ladd)發現她的許多家族成員也患有各種⾃體免疫疾病,顯⽰可能與遺傳有關,於是她創立了美國⾃體免疫相關疾病協會(American Autoimmune Related Diseases Association)。

當研究⼈員把⾃體免疫設想為⼀群相關疾病後,就會開始注意到⼀些特殊現象,其中之⼀是某些病症會在女性經歷重要的⽣理轉變後發⽣;幾乎所有相關研究都包含順性別(cisgender,性別認同與出⽣時的⽣理性別⼀致)的女性。例如狼瘡和多發性硬化症經常在⽣育年齡期間⾸次發作;包括類風濕性關節炎等其他疾病,最常在更年期後發⽣。在懷孕期間,⾃體免疫症狀也可能會有顯著改變:患有類風濕性關節炎、多發性硬化症或格雷⽒病的女性,症狀常在懷孕時減輕;患有狼瘡的女性,症狀則往往變得更嚴重。

青春期、懷孕、更年期等,這些時期的轉變有何共通之處?在這些階段,動情素(estrogen)、黃體激素(progesterone,⼜稱助孕酮)、睪固酮(testosterone)等激素濃度都發⽣劇烈改變,例如動情素濃度在青春期和懷孕時上升。美國弗羅⾥達州傑克森市(Jacksonville)梅約醫院的微⽣物學家兼免疫學家費爾⾱瑟(DeLisa Fairweather)表⽰,⽬前所知(雖然有⼀些例外),許多⾃體免疫疾病都受到動情素影響。的確,現已認為⼝服避孕藥和激素補充療法增加了體內的動情素濃度,可能會提⾼狼瘡風險。

動情素和其他性激素⼀樣,直接影響許多免疫相關基因的表現,例如它會接在編碼γ⼲擾素(interferon gamma)的基因上並將之開啟;γ⼲擾素是⼀種調控免疫反應對抗病原體的化學物質,但也能增強⾃體免疫反應。動情素也會活化B細胞,⽽B細胞負責產⽣抗體(能結合並標記外來物質的⼀種蛋⽩質)。然⽽有些抗體也會結合⾝體產⽣的細胞,因此稱為⾃體抗體(autoantibody)。在懷孕時扮演重要⾓⾊的激素例如黃體激素,也有重⼤的免疫影響⼒。許多關鍵的免疫細胞例如T細胞和巨噬細胞,表⾯具有黃體激素的受體,當黃體激素和這些受體結合時,會略為改變⾝體的免疫反應,進⽽較容易產⽣抗體和⾃體抗體,這種改變稱為Th2免疫反應,名稱源⾃第⼆型輔助者T細胞。

與此相對的Th1免疫反應則讓⾝體減少製造抗體,但會活化某些細胞去直接攻擊其他細胞。懷孕期間黃體激素的增多,可以解釋有些類風濕性關節炎和多發性硬化症女性患者,在懷孕時症狀減緩,這些疾病受到Th1(⽽非Th2)免疫反應的驅動,所以黃體激素引發的反應減緩了免疫負擔。然⽽,波⼠頓布⾥根婦女醫院(Brigham and Women's Hospital)的神經學家契特尼斯(Tanuja Chitnis)說:「多發性硬化症的女性患者在⽣產後,短時間內復發的風險相對⾼上許多,這與性激素的劇烈變化及減少有關。」

⾄於在女性體內比男性濃度低的睪固酮,是⾃體免疫中另⼀種重要的激素。睪固酮的受體在B細胞和T細胞表⾯都可找到,⽽睪固酮在此會產⽣免疫抑制作⽤,降低免疫細胞的反應,包括嗜中性⽩⾎球、⾃然殺⼿細胞和巨噬細胞,這或許是男性⾃體免疫疾病罹病率較低的原因之⼀。研究發現,多發性硬化症的男性患者 ,睪固酮的濃度往往比⼀般⼈低 。⽽因為罹患⽣殖腺功能不足症(hypogonadism)導致睪固酮濃度較低的男性,狼瘡和類風濕性關節炎的罹病風險則會提⾼。

這些性激素同時也會影響重要免疫基因的表現。1997年,由芬蘭和德國許多科學家組成的團隊發現了在⾃體免疫上扮演關鍵⾓⾊的⼀個基因AIRE,意思是⾃體免疫調節因⼦(autoimmuneregulator),它透過胸腺細胞表現,胸腺同時也是製造T細胞的器官。AIRE確保T細胞發育時,重要的⾝體蛋⽩質也同時存在,這種相接觸的過程可以教導T細胞認識這些蛋⽩質,知道它們是朋友⽽非敵⼈。如果某些T細胞開始攻擊這些蛋⽩質,那麼在T細胞釋出到⾝體其他部位且可能造成危害之前,就會在胸腺中被銷毀;這有⼀部份也要歸功於AIRE。

因此AIRE缺失或突變的⼈,比較有可能罹患某些⾃體免疫疾病,這並不令⼈意外。鄧恩說,這是因為本應被銷毀的T細胞留存下來,「最終在你的⾝體各處流竄,進⽽引發⾃體免疫疾病。」後來發現,AIRE和其他類似基因的活性有部份受到性激素的影響。在2016年⼀項研究中,法國巴黎第四⼤學(Sorbonne University)的研究⼈員表⽰,在⼩鼠⾝上,動情素和黃體激素會降低AIRE的表現,也就是說AIRE編碼的蛋⽩質其⽣成量變得較少,⽽睪固酮則會確保有較多AIRE蛋⽩質⽣成。

研究⼈員也發現,在青春期之後,女性製造的AIRE蛋⽩質常少於男性,或許就是受到性激素的影響。AIRE蛋⽩質較少,意味會有較多對⾃⾝產⽣反應的T細胞從胸腺逃逸出來,造成⾃體免疫疾病。然⽽,性激素的影響雖然重要,仍無法完整解釋。包括狼瘡和多發性硬化症等⾃體免疫疾病為何有時會發⽣在兒童⾝上?諸如動情素和黃體激素濃度都還未受到青春期的影響⽽提升,這表⽰還有其他因⼦牽涉其中。於是有些研究⼈員著⼿探究兩性在出⽣之前就具有的⼀項主要差異:第⼆個X染⾊體。

再次活化的X染⾊體

⽣物學法則表明:女性擁有兩個X染⾊體,但在胚胎發⽣早期時,所有細胞都關閉了其中⼀個X染⾊體,這個過程稱為「X染⾊體去活化」(X inactivation)。這個多出來的X染⾊體成為⼀組畸型的隱秘物質,沉默地存在於每個細胞譜系中。這種關閉活性的作⽤是確保⾝體不會過度表現X性聯(Xlinked)基因。但近年來,科學家已經發現X染⾊體去活化的⽅式和原本想的不⼀樣。研究顯⽰,存在於原以為已去活化的X染⾊體上的基因,⾄少有15%仍然保持開啟,這表⽰那些基因會使女性⾝體製造出相較於男性兩倍的相關蛋⽩質。舉例來說,在患有狼瘡的女性體內,某些基因在兩份X染⾊體上都保持活化,⽽這種⾼活化性與疾病的嚴重程度成正比:比起病情較緩和的女性,較嚴重的狼瘡患者也擁有較為活化的X性聯基因。

最近,科學家發現與X染⾊體去活化有關的奇怪現象,也證實它在⾃體免疫上的⾓⾊:女性⾝上去活化的X染⾊體,會詭異地留存在免疫反應要⾓T細胞和B細胞中。2019年,賓州⼤學⽣物醫學科學家安格拉(Montserrat Anguera)和同事觀察到,當雌性⼩鼠體內的年輕免疫細胞成熟時,負責去活化第⼆個X染⾊體的細胞機制會經歷劇烈的動態改變,這會讓這些細胞中本應關閉的X性聯基因變得
容易開啟。安格拉說,這是個「出乎意料的瘋狂發現」。

沒有⼈想到X性聯基因在女性免疫細胞和其他細胞中會有不同表現,但確實如此,⽽且會直接影響⾃體免疫疾病的罹患風險。今年6⽉,安格拉的團隊發現,患有狼瘡的少女和成年女性⾝上的B細胞迴避了X染⾊體去活化的正常細胞機制,使得細胞更有可能產⽣過量的X性聯蛋⽩質。

由於X染⾊體、女性的性激素和腸道菌似乎都可能增加⾃體免疫疾病的風險,這或許讓⼈覺得⽣物學對女性有什麼計謀似的。但⾃體免疫帶來的負擔也可以從另⼀⽅向觀之:反映著女性在⼈類存活上的重要地位。丹卡斯說:「從免疫學觀點來看,女性必須成就各種傑出事蹟,⽽這是男性不需經歷的。」⾃體免疫或許是女性⾝體為本⾝的動態調整所付出的代價,但⾄少這是科學最終有可能將之消除的重擔。

  • 本文為原文節錄版

本文獲《科學人雜誌》、《科學人粉絲團》授權刊登,原文刊載於此

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責任編輯:蕭汎如
核稿編輯:翁世航