為何女性比男性更容易罹患自體免疫性疾病?

為何女性比男性更容易罹患自體免疫性疾病?

我們想讓你知道的是

在⾃體免疫疾病的病患中,每五⼈就有近四⼈是女性,原因或許出⾃於性激素、基因,甚⾄是腸道菌。

與此相對的Th1免疫反應則讓⾝體減少製造抗體,但會活化某些細胞去直接攻擊其他細胞。懷孕期間黃體激素的增多,可以解釋有些類風濕性關節炎和多發性硬化症女性患者,在懷孕時症狀減緩,這些疾病受到Th1(⽽非Th2)免疫反應的驅動,所以黃體激素引發的反應減緩了免疫負擔。然⽽,波⼠頓布⾥根婦女醫院(Brigham and Women's Hospital)的神經學家契特尼斯(Tanuja Chitnis)說:「多發性硬化症的女性患者在⽣產後,短時間內復發的風險相對⾼上許多,這與性激素的劇烈變化及減少有關。」

⾄於在女性體內比男性濃度低的睪固酮,是⾃體免疫中另⼀種重要的激素。睪固酮的受體在B細胞和T細胞表⾯都可找到,⽽睪固酮在此會產⽣免疫抑制作⽤,降低免疫細胞的反應,包括嗜中性⽩⾎球、⾃然殺⼿細胞和巨噬細胞,這或許是男性⾃體免疫疾病罹病率較低的原因之⼀。研究發現,多發性硬化症的男性患者 ,睪固酮的濃度往往比⼀般⼈低 。⽽因為罹患⽣殖腺功能不足症(hypogonadism)導致睪固酮濃度較低的男性,狼瘡和類風濕性關節炎的罹病風險則會提⾼。

這些性激素同時也會影響重要免疫基因的表現。1997年,由芬蘭和德國許多科學家組成的團隊發現了在⾃體免疫上扮演關鍵⾓⾊的⼀個基因AIRE,意思是⾃體免疫調節因⼦(autoimmuneregulator),它透過胸腺細胞表現,胸腺同時也是製造T細胞的器官。AIRE確保T細胞發育時,重要的⾝體蛋⽩質也同時存在,這種相接觸的過程可以教導T細胞認識這些蛋⽩質,知道它們是朋友⽽非敵⼈。如果某些T細胞開始攻擊這些蛋⽩質,那麼在T細胞釋出到⾝體其他部位且可能造成危害之前,就會在胸腺中被銷毀;這有⼀部份也要歸功於AIRE。

因此AIRE缺失或突變的⼈,比較有可能罹患某些⾃體免疫疾病,這並不令⼈意外。鄧恩說,這是因為本應被銷毀的T細胞留存下來,「最終在你的⾝體各處流竄,進⽽引發⾃體免疫疾病。」後來發現,AIRE和其他類似基因的活性有部份受到性激素的影響。在2016年⼀項研究中,法國巴黎第四⼤學(Sorbonne University)的研究⼈員表⽰,在⼩鼠⾝上,動情素和黃體激素會降低AIRE的表現,也就是說AIRE編碼的蛋⽩質其⽣成量變得較少,⽽睪固酮則會確保有較多AIRE蛋⽩質⽣成。

研究⼈員也發現,在青春期之後,女性製造的AIRE蛋⽩質常少於男性,或許就是受到性激素的影響。AIRE蛋⽩質較少,意味會有較多對⾃⾝產⽣反應的T細胞從胸腺逃逸出來,造成⾃體免疫疾病。然⽽,性激素的影響雖然重要,仍無法完整解釋。包括狼瘡和多發性硬化症等⾃體免疫疾病為何有時會發⽣在兒童⾝上?諸如動情素和黃體激素濃度都還未受到青春期的影響⽽提升,這表⽰還有其他因⼦牽涉其中。於是有些研究⼈員著⼿探究兩性在出⽣之前就具有的⼀項主要差異:第⼆個X染⾊體。

再次活化的X染⾊體

⽣物學法則表明:女性擁有兩個X染⾊體,但在胚胎發⽣早期時,所有細胞都關閉了其中⼀個X染⾊體,這個過程稱為「X染⾊體去活化」(X inactivation)。這個多出來的X染⾊體成為⼀組畸型的隱秘物質,沉默地存在於每個細胞譜系中。這種關閉活性的作⽤是確保⾝體不會過度表現X性聯(Xlinked)基因。但近年來,科學家已經發現X染⾊體去活化的⽅式和原本想的不⼀樣。研究顯⽰,存在於原以為已去活化的X染⾊體上的基因,⾄少有15%仍然保持開啟,這表⽰那些基因會使女性⾝體製造出相較於男性兩倍的相關蛋⽩質。舉例來說,在患有狼瘡的女性體內,某些基因在兩份X染⾊體上都保持活化,⽽這種⾼活化性與疾病的嚴重程度成正比:比起病情較緩和的女性,較嚴重的狼瘡患者也擁有較為活化的X性聯基因。

最近,科學家發現與X染⾊體去活化有關的奇怪現象,也證實它在⾃體免疫上的⾓⾊:女性⾝上去活化的X染⾊體,會詭異地留存在免疫反應要⾓T細胞和B細胞中。2019年,賓州⼤學⽣物醫學科學家安格拉(Montserrat Anguera)和同事觀察到,當雌性⼩鼠體內的年輕免疫細胞成熟時,負責去活化第⼆個X染⾊體的細胞機制會經歷劇烈的動態改變,這會讓這些細胞中本應關閉的X性聯基因變得
容易開啟。安格拉說,這是個「出乎意料的瘋狂發現」。

沒有⼈想到X性聯基因在女性免疫細胞和其他細胞中會有不同表現,但確實如此,⽽且會直接影響⾃體免疫疾病的罹患風險。今年6⽉,安格拉的團隊發現,患有狼瘡的少女和成年女性⾝上的B細胞迴避了X染⾊體去活化的正常細胞機制,使得細胞更有可能產⽣過量的X性聯蛋⽩質。

由於X染⾊體、女性的性激素和腸道菌似乎都可能增加⾃體免疫疾病的風險,這或許讓⼈覺得⽣物學對女性有什麼計謀似的。但⾃體免疫帶來的負擔也可以從另⼀⽅向觀之:反映著女性在⼈類存活上的重要地位。丹卡斯說:「從免疫學觀點來看,女性必須成就各種傑出事蹟,⽽這是男性不需經歷的。」⾃體免疫或許是女性⾝體為本⾝的動態調整所付出的代價,但⾄少這是科學最終有可能將之消除的重擔。

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