《研之有物》：真菌也會玩樂高？以分子模型想像「天然物」合成的關鍵發現

文：中央研究院研之有物編輯群

真菌也會玩樂高？「天然物」合成的關鍵發現

天然物研究

存在於大自然、肉眼看不到的「微觀世界」，無時無刻上演著熱鬧的生物活動。中央研究院生物化學研究所的林曉青副研究員，以分子模型帶你一同想像：真菌是如何像玩樂高一般，組合出結構複雜的天然物。

著迷於微觀世界的生物科學家

「印象最深刻的實驗，是讓我最害怕的實驗！」林曉青回憶起高中時的生物課，「每次同學解剖牛蛙，我都躲在遠遠的地方看……」我們常以為生物科學家都有藝高人膽大的特質，不過林曉青卻以這段經驗分享，即使身為科學研究者，也有害怕或顧忌的地雷區。

但科學家的養成路有各種途徑。擅長「天然物」（Natural product）生物合成研究的林曉青，並非從實驗室裡冒著泡泡的「化學物X」溶液中誕生，反倒是從「最不化學」的場域——宜蘭的田野——踏入這個領域。

在宜蘭長大，或更精確地說，是在還沒被大量的農舍、民宿入侵的宜蘭田野中成長，讓林曉青有許多機會接觸自然環境，因此國小時最有興趣的就是自然課。當時的《國語日報》每天都有自然科學專欄，林曉青總是睜著圓滾滾的大眼睛，興味盎然地探索各種動植物、昆蟲知識和自然現象。

在還喜歡看卡通的年齡，《人體大奇航》這部動畫占據了林曉青家中的電視機。「《人體大奇航》講的是人體微觀世界，把每種細胞擬人化。每一集有不同主題，像是人體被細菌攻擊後，白血球會啟動防禦；或是人類吃下食物後，體內的醣類及脂肪如何代謝。」雖然記憶已有些遙遠，但一想起動畫內容，林曉青仍像個充滿好奇心的小孩，對情節如數家珍。

「我們眼睛看不到的地方有個微觀世界，擁有極大的想像空間。長大後，我才在研究中發現很多微觀世界自成系統，例如天然物的合成途徑。」林曉青說。

生物合成天然物，強化生存競爭力

解釋天然物這種有機化合物，可以像教科書一樣，搬出一幅幅猶如外星文字般的化學結構圖，然而林曉青用了簡單的方式來說明：「我們常喝的咖啡、避免失憶的銀杏，它們都是源於天然物，能對人體產生一些特定作用。」

所謂的「特定作用」，指的是天然物的生物或藥理活性，但這些活性會如何對人體發生效益，是生產天然物的真菌、細菌和植物始料未及的。因為一開始它們生產天然物的目的，其實是為了能在環境中生存，例如趕走勁敵，或是幫助共生的宿主。

也就是說，天然物是生物體互相交流的「工具」，可能用來相親相愛，亦有可能會互相傷害。例如okaramine這種天然物，是一種含氮的生物鹼，有其特殊的「交流用途」。「okara」是日文「豆渣」的意思，「amine」是含有氮原子的化合物。過往的科學家發現青黴〔菌〕屬（Penicillium）的真菌會生長在豆渣上，並生產這種okaramine天然物，後來有化學家進一步發現，okaramine天然物具備選擇性的「殺蟲」生物活性。

用白話文來說，該真菌在豆渣上生長並生產okaramine天然物，以此向其他會競爭生存的昆蟲嗆聲：「這裡只有我可以生活，闖入者格殺勿論！」

微觀世界裡熱鬧搶地盤的景象，看在化學家眼中總是饒富趣味，並且促使他們思考：「這種天然物能否被人工合成出來？」但至今仍未發展出完整的化學合成方法。因為想找出方法，首先得了解究竟生物是運用哪些原子、透過哪些途徑，像玩樂高般蓋出這個天然物結構？

用樂高思維組出okaramine

林曉青比喻，研究天然物就像在「玩樂高」，有機的「碳、氫、氧、氮」等原子則如同一塊塊樂高積木。早期的科學家已發現真菌以這些有機原子組成了一艘樂高戰艦（天然物），用來對抗入侵生存環境的昆蟲敵人，卻不明白過程中是透過什麼方法組裝？

於是科學家嘗試依樣重組，在實驗室中使用相同的碳、氫、氧、氮等「有機」積木，推測中間發生了什麼事，才能組出這艘「天然物」戰艦。

青黴〔菌〕屬（Penicillium）的真菌運用單純的胺基酸，組合出結構複雜的okaramine 有機化合物。（資料來源：Biosynthesis of Complex Indole Alkaloids: Elucidation of the Concise Pathway of Okaramines.）

距今一百多年前，科學家開始用「化學合成」的方法，也就是以高反應性的化學物質，在高溫或高壓的反應條件中進行化學反應，嘗試組合出複雜結構的化合物。

而自然界的生物體中，存在各種功能的「酶」（enzyme），用來催化各種化學反應。不同生物體有自己的基因序列，酶具有什麼功能都寫在DNA中。隨著近年來「基因體定序」技術的進步，科學家有機會知道自然界是以哪些基因和酶進行生物合成反應，產生各種化合物。

除了基因組探勘，再加上基因剔除、異源性表達、化學結構解析等技術，讓林曉青團隊得以進入微觀的世界，觀察生物體內有哪些負責合成化合物的關鍵基因和關鍵酶，它們又於合成過程中發揮哪些功能。研究團隊並於模仿自然界的常溫、一般氣壓環境下，在放了受質和輔因子的水溶液中，試驗催化生物合成反應。

「我們的生物合成方法，不同於早期的化學合成方法，不需要用到高反應性、毒性較強的化學物質。」林曉青說明，

「我們想要了解的天然物合成方法，是自然界實際使用的方法。」