《研之有物》:真菌也會玩樂高?以分子模型想像「天然物」合成的關鍵發現

《研之有物》:真菌也會玩樂高?以分子模型想像「天然物」合成的關鍵發現
Photo Credit: 時報文化

我們想讓你知道的是

雖然科學家對天然物的催化酶所知有限,也尚未透澈了解自然界的生物合成途徑,但林曉青認為這正是研究天然物的樂趣,因為還有好多未知等著被發現。

文:中央研究院研之有物編輯群

真菌也會玩樂高?「天然物」合成的關鍵發現

天然物研究

存在於大自然、肉眼看不到的「微觀世界」,無時無刻上演著熱鬧的生物活動。中央研究院生物化學研究所的林曉青副研究員,以分子模型帶你一同想像:真菌是如何像玩樂高一般,組合出結構複雜的天然物。

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林曉青拿著真菌培養皿、像樂高的okaramine分子模型。這兩者藏著真菌殺蟲的祕密|Photo Credit: 時報文化

著迷於微觀世界的生物科學家

「印象最深刻的實驗,是讓我最害怕的實驗!」林曉青回憶起高中時的生物課,「每次同學解剖牛蛙,我都躲在遠遠的地方看……」我們常以為生物科學家都有藝高人膽大的特質,不過林曉青卻以這段經驗分享,即使身為科學研究者,也有害怕或顧忌的地雷區。

但科學家的養成路有各種途徑。擅長「天然物」(Natural product)生物合成研究的林曉青,並非從實驗室裡冒著泡泡的「化學物X」溶液中誕生,反倒是從「最不化學」的場域——宜蘭的田野——踏入這個領域。

在宜蘭長大,或更精確地說,是在還沒被大量的農舍、民宿入侵的宜蘭田野中成長,讓林曉青有許多機會接觸自然環境,因此國小時最有興趣的就是自然課。當時的《國語日報》每天都有自然科學專欄,林曉青總是睜著圓滾滾的大眼睛,興味盎然地探索各種動植物、昆蟲知識和自然現象。

在還喜歡看卡通的年齡,《人體大奇航》這部動畫占據了林曉青家中的電視機。「《人體大奇航》講的是人體微觀世界,把每種細胞擬人化。每一集有不同主題,像是人體被細菌攻擊後,白血球會啟動防禦;或是人類吃下食物後,體內的醣類及脂肪如何代謝。」雖然記憶已有些遙遠,但一想起動畫內容,林曉青仍像個充滿好奇心的小孩,對情節如數家珍。

「我們眼睛看不到的地方有個微觀世界,擁有極大的想像空間。長大後,我才在研究中發現很多微觀世界自成系統,例如天然物的合成途徑。」林曉青說。

生物合成天然物,強化生存競爭力

解釋天然物這種有機化合物,可以像教科書一樣,搬出一幅幅猶如外星文字般的化學結構圖,然而林曉青用了簡單的方式來說明:「我們常喝的咖啡、避免失憶的銀杏,它們都是源於天然物,能對人體產生一些特定作用。」

所謂的「特定作用」,指的是天然物的生物或藥理活性,但這些活性會如何對人體發生效益,是生產天然物的真菌、細菌和植物始料未及的。因為一開始它們生產天然物的目的,其實是為了能在環境中生存,例如趕走勁敵,或是幫助共生的宿主。

也就是說,天然物是生物體互相交流的「工具」,可能用來相親相愛,亦有可能會互相傷害。例如okaramine這種天然物,是一種含氮的生物鹼,有其特殊的「交流用途」。「okara」是日文「豆渣」的意思,「amine」是含有氮原子的化合物。過往的科學家發現青黴〔菌〕屬(Penicillium)的真菌會生長在豆渣上,並生產這種okaramine天然物,後來有化學家進一步發現,okaramine天然物具備選擇性的「殺蟲」生物活性。

用白話文來說,該真菌在豆渣上生長並生產okaramine天然物,以此向其他會競爭生存的昆蟲嗆聲:「這裡只有我可以生活,闖入者格殺勿論!」

微觀世界裡熱鬧搶地盤的景象,看在化學家眼中總是饒富趣味,並且促使他們思考:「這種天然物能否被人工合成出來?」但至今仍未發展出完整的化學合成方法。因為想找出方法,首先得了解究竟生物是運用哪些原子、透過哪些途徑,像玩樂高般蓋出這個天然物結構?

用樂高思維組出okaramine

林曉青比喻,研究天然物就像在「玩樂高」,有機的「碳、氫、氧、氮」等原子則如同一塊塊樂高積木。早期的科學家已發現真菌以這些有機原子組成了一艘樂高戰艦(天然物),用來對抗入侵生存環境的昆蟲敵人,卻不明白過程中是透過什麼方法組裝?

於是科學家嘗試依樣重組,在實驗室中使用相同的碳、氫、氧、氮等「有機」積木,推測中間發生了什麼事,才能組出這艘「天然物」戰艦。

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用樂高思維組出okaramine|Photo Credit: 時報文化

青黴〔菌〕屬(Penicillium)的真菌運用單純的胺基酸,組合出結構複雜的okaramine 有機化合物。(資料來源:Biosynthesis of Complex Indole Alkaloids: Elucidation of the Concise Pathway of Okaramines.)

距今一百多年前,科學家開始用「化學合成」的方法,也就是以高反應性的化學物質,在高溫或高壓的反應條件中進行化學反應,嘗試組合出複雜結構的化合物。

而自然界的生物體中,存在各種功能的「酶」(enzyme),用來催化各種化學反應。不同生物體有自己的基因序列,酶具有什麼功能都寫在DNA中。隨著近年來「基因體定序」技術的進步,科學家有機會知道自然界是以哪些基因和酶進行生物合成反應,產生各種化合物。

除了基因組探勘,再加上基因剔除、異源性表達、化學結構解析等技術,讓林曉青團隊得以進入微觀的世界,觀察生物體內有哪些負責合成化合物的關鍵基因和關鍵酶,它們又於合成過程中發揮哪些功能。研究團隊並於模仿自然界的常溫、一般氣壓環境下,在放了受質和輔因子的水溶液中,試驗催化生物合成反應。

「我們的生物合成方法,不同於早期的化學合成方法,不需要用到高反應性、毒性較強的化學物質。」林曉青說明,

「我們想要了解的天然物合成方法,是自然界實際使用的方法。」