可對抗異株病毒的單醣化疫苗：翁啟惠團隊如何催生這一場流感疫苗的大革命？

我們想讓你知道的是

當馬徹在會議上報告完這項「有趣的」實驗發現，翁啟惠立刻說：「這會是一個好疫苗！」「那次翁老師說完後，現場2、30個人包括我，根本不知道他在講什麼，全場都傻眼。」馬徹回憶，「那次經歷讓我真正感受到科學家見微知著的能力，翁啟惠老師只看到一點點線索，就能跳躍好幾步思考。」

採訪撰文：歐宇甜、黃曉君
美術設計：林洵安

廣效性流感疫苗研發突破

2020年開始COVID-19（嚴重特殊傳染性肺炎、新冠肺炎、武漢肺炎）肆虐全球，但與此同時，人類與流感病毒的戰爭也沒有停過，因為傳統疫苗無法對付年年變異的流感病毒。中央研究院基因體研究中心翁啟惠院士和馬徹研究員的研究團隊，成功利用雞蛋製造單醣化的流感疫苗，可對抗異株的流感病毒，保護效果比傳統疫苗高三到四倍，研究成果於2019年2月獲刊於《美國國家科學院院刊》（PNAS）。

流感病毒知多少？

流感是由病毒引發的傳染病，幾乎每個人都得過流感，但你親眼看過這些磨人的小東西嗎？（喂！）

流感病毒直徑約80～120奈米，入侵細胞全靠外套膜上兩種醣蛋白：一種是血凝集素（Hemagglutinin，簡稱 HA），能幫助病毒黏附宿主細胞，一種是神經胺酸酶（Neuraminidase，簡稱NA），幫助病毒在宿主細胞內繁殖後離開、持續在宿主體內擴散。

Influenza_virus — 流感病毒直徑約80～120奈米，因為是RNA病毒，非常容易變異。入侵細胞全靠外套膜上兩種醣蛋白：一種是血凝集素（Hemagglutinin，簡稱 HA），能幫助病毒黏附宿主細胞，一種是神經胺酸酶（Neuraminidase，簡稱NA），幫助病毒在宿主細胞內繁殖後離開、持續在宿主體內擴散。圖為電子顯微鏡下的流感病毒。

會感染人類的流感病毒又可分為A、B、C 三型：

A型病毒的HA共18種（H1 ~ H18），NA共9種（N1 ~ N9），不同的HA和NA可組成不同亞型（subtype），如H1N1表示有HA1和NA1兩種蛋白質，常感染人類的有H1N1、H3N2兩種。

A型流感病毒的變異很快，而且可能在人群中迅速傳播而造成嚴重疫情，像1918年西班牙H1N1流感曾大流行，導致全球至少2000萬人死亡，宛如中世紀的黑死病。

B型病毒沒有亞型，也不會快速變異，雖會導致大流行，不會導致嚴重疫情。C型也沒有亞型，感染後只出現輕微症狀，不會導致大流行。

人類在1944年，發明了第一個A型流感疫苗，終於有了武器控制流感大流行，但這場人與病毒的戰爭並未真的完結，因為流感疫苗，可是唯一需要年年改換病毒株的人用疫苗。

WHO年年選株，是在選什麼？

流感病毒在全球傳播後，在不同的地區可能變異成新的病毒株（strain），如B型流感有維多利亞株、山形株，A型流感有H1N1加州株、H3N2維多利亞株等，導致舊的疫苗失效。

為了對抗不斷變化的流感病毒，世界衛生組織（WHO）在各國設有偵測中心，從各處的病患和鳥類身上採樣、蒐集流感病毒資訊，然後每年召開北、南半球的季節性流感疫苗選株會議，預測明年可能流行的兩種A型病毒株、兩種B型病毒株，通常於來年二月公布北半球的選株結果，以利製作當年流感疫苗，台灣地區則通常於十月開打。

WHO每年會從B型流感病毒、A型流感病毒第一群、第二群的病毒株中，分別選出可能流行的病毒株，將它們放進雞蛋中培養，再經過純化、去活性、提煉等等步驟，製作成流感疫苗。如果猜對了，人們只要打過疫苗，就能不致染病或減輕病情，但如果猜錯了，疫苗保護力大減，恐將引發大流行。

如果猜對了，打疫苗約有70％保護力。但預測常趕不上病毒的變化，一旦猜錯，只剩20～30％保護力，恐導致全球大流行。因此全球科學家一直希望找出廣效性流感疫苗，可以對抗流感所有的病毒株。

這件事異常困難，因為病毒的HA和NA太常發生突變，同一亞型、不同株的變異程度只要有5％到20%，即可能讓疫苗保護力失效。如何解決病毒一直變異、疫苗無法有效保護的問題？翁啟惠與馬徹的研究團隊發現，可從破解HA的構造開始。

戴著醣面具的流感病毒

仔細觀察，HA的外型像蘑菇，分為膨大的「頂部」和固定在外套膜上的較細「莖部」，通常免疫系統只能辨識HA頂部，目前的流感疫苗多半也是利用HA頂部作為抗原、誘發免疫系統生產抗體。但HA頂部非常容易發生突變，所以選株才會這麼困難。馬徹團隊則另闢蹊徑，從HA不容易變異的莖部下手。

原來流感病毒很狡猾，會奴役宿主細胞幫忙做出一顆顆醣，黏在自己的HA上，通常莖部的醣分子比頂部更多。病毒利用這些醣分子當成偽裝，好像在臉上戴上醣面具，讓免疫系統誤以為病毒是「自己人」。

HA 醣蛋白結構，藍色部分即為醣面具，左圖為原本布滿醣分子的結構，右圖為研究員拿掉絕大多數醣分子後、還原HA的真面目。

「病毒在傳播時，HA莖部有許多醣蓋住，形成一種保護，不易被宿主偵測，因此這些部位變異的壓力小，胺基酸序列的變異也比較小。」馬徹點出關鍵：「換句話說，不同病毒株的HA莖部變異應該不大。」

馬徹團隊進一步發現，如果將流感病毒HA莖部附近的醣拿掉、將這部分片段製成疫苗，如同揭去病毒的「面具」（醣），讓宿主的免疫系統辨識病毒的「臉」（HA的莖部）。

這麼一來，即使病毒換幾頂新款式的帽子（HA 的頂部變異）也無妨，免疫系統依然能認出病毒的臉（HA 的莖部）。

全醣、微醣，還是半醣？

他與研究團隊隨即展開新型流感疫苗的研發，選擇一般流感疫苗的製程——以雞蛋培養病毒，只在其中修改了兩個步驟：在雞蛋裡加入抑制劑，打斷病毒製醣過程、做到一半就停止，再加入像剪刀的酵素，剪去多餘的醣，使HA只剩一顆單醣。經過不斷嘗試，終於成功研發出單醣化的流感疫苗。

細心的讀者可能會發現：既然要除去病毒的偽裝，為何不乾脆把全部的醣分子去掉，仍然留下一顆「單醣」呢？翁啟惠院士在醣分子研究曾發現，細胞不是做完蛋白質才開始裝醣分子，而是一邊做、一邊裝，第一顆醣分子對醣蛋白的摺疊過程很重要，能決定醣蛋白結構。

馬徹也發現如果把醣全部切掉，HA穩定度不好，所以決定讓病毒先製作醣、HA 摺疊正確，再加入抑制劑和酵素，剪去多餘的醣、只留下一顆。

他們將單醣流感疫苗打到小鼠、雪貂身上，證實誘發的免疫反應變好，不但抗莖部抗體（anti-stem antibodies）變多，抗體媒介細胞毒殺作用（Antibody-dependent cellular cytotoxicity，簡稱 ADCC，指抗體能和巨噬細胞、殺手細胞結合，把被病毒感染的細胞清除）的效果也提高。