《父產科》:高齡產婦與生出唐氏症兒的風險相關,那高齡父親對新生兒的影響呢?

《父產科》:高齡產婦與生出唐氏症兒的風險相關,那高齡父親對新生兒的影響呢?
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我們想讓你知道的是

父親高齡與孩子思覺失調症和自閉症相關的初步發現已被多次證實。2012年發表在《自然》的一篇文章登上《紐約時報》頭版,內容令人震驚,稱高齡男子精細胞的突變,相較於高齡婦女造成胚胎的染色體數目變異,兩者導致的新生兒發育違常,在比例上相當。

文:雷內.阿爾梅林

現在大家普遍知道高齡產婦與生出唐氏症兒的風險相關,但是多數人並不熟悉高齡父親可能對新生兒的影響。

實際上,過去100多年來,科學家們一直有這方面的研究,分析高齡父親的精子可能造成哪些問題。相關文獻最早出現在1912年,作者是威廉.溫伯格(Wilhelm Weinberg),他是德國遺傳學的權威,來自斯圖加特(Stuttgart)。至今廣被族群遺傳學家使用的哈代——溫伯格遺傳平衡定律(Hardy-Weinberg equilibrium),其中溫伯格指的就是他。

他對遺傳做了諸多研究,例如他觀察到軟骨發育不全症(一種侏儒症),更常出現在家裡最後出生的孩子,他遂由此假設,父方年齡可能是原因之一。40年之後,倫敦大學的遺傳學家與優生學教授萊昂內爾.潘洛斯(Lionel Penrose)發表在《刺胳針》期刊的文章裡,根據三個國家的數據,進一步證實了父親年齡與軟骨發育不全症相關。

潘洛斯指出,有些疾病的確和母親年齡有較緊密的相關性,諸如唐氏症(在他那個年代稱為「蒙古症」),但是根據有關侏儒症的研究結果,他主張必須並重母方和父方的年齡。他在結語點出,「父方年齡這個領域需要精準而全面的研究」。

然而,過去因為父親年齡與新生兒染色體異常之間缺乏明確的相關性,導致這類的全面研究受到阻礙。染色體數目變異(數目多了或少了,專業術語叫非整倍體變異),如唐氏症孩童的第21對染色體多了一個,出現三個染色體,而非兩個,這現象顯然與母體年齡相關。

相形之下,有人雖然開始覺得父體高齡可能和小孩某染色體上某基因的突變有關,但要建立父親年齡與後代健康的相關性非常困難,畢竟當時還沒有詳細的基因分析。

隨著基因檢測的精準度不斷提升,1970年代與1980年代的研究發現,父親年齡與體染色體顯性突變(例如軟骨發育不全症就是體染色體顯性突變所致)導致的罕見遺傳性疾病之間存在關聯,如馬凡氏症、克魯松氏症、菲佛氏症等。現在這些違常被冠上「父體年齡效應的違常」,可溯源到人類生長因子基因中的一組突變。

基於這些新出爐的證據,精子銀行早在1984年就開始對男性捐精者祭出年齡限制,當時「美國組織保存庫協會」(American Association of Tissue Banks)率先公布標準,要求捐精者應小於36歲,藉此降低因高齡而升高「遺傳基因異常」的風險。

數年後,美國生育協會(American Fertility Society,現更名為美國生殖醫學協會)提高捐精者的年齡上限至50歲,但沒多久又下修至40歲,因為在1991年出現新的評估,稱「強而有力的證據」顯示,新生兒出現嚴重、非染色體先天缺陷的風險與父親年齡成正比,父親年齡愈大,風險愈高。可惜這點未被廣傳,我會在下一章詳述,有關高齡父親對下一代造成的潛在風險何以未走出生醫實驗室以及精子銀行。

直到21世紀初,研究員才開始建立高齡父親精子與較常見疾病之間的關聯性,諸如癌症、自閉症,以及思覺失調症、躁鬱症等心理疾病。流行病學研究顯示,高齡父親的孩子有較高機率罹患白血病和視網膜母細胞瘤、早發性乳癌。

父親高齡與孩子思覺失調症和自閉症相關的初步發現已被多次證實。2012年發表在《自然》的一篇文章登上《紐約時報》頭版,內容令人震驚,稱高齡男子精細胞的突變,相較於高齡婦女造成胚胎的染色體數目變異,兩者導致的新生兒發育違常,在比例上相當。

雖然科學家的研究還在初期階段,無法確定父親高齡造成的疾病風險到底有多高,但有些統計數據顯示,這些數據的意義非常顯著。例如,相較於30歲以下的父親,40歲父親生出自閉症孩子的風險增加了1.78倍。50歲以上的父親,生出自閉症小孩的風險增加了2.46倍。讓女方受孕時,年齡已逾45歲的男子,孩子長大後患思覺失調症的機率增加了3.6倍。

實際上,研究員估計,所有思覺失調症患者中,約15%可能和父親30歲以後才生他們有關。法蘭斯和同事發現,55歲(含)以上才為人父者,孩子被診斷為躁鬱症的機率遠高於20出頭左右為人父者的孩子,前者是後者的1.37倍。最近一項研究顯示,當爹的年齡和小孩患嚴重憂鬱症之間的相關性,實際上是一條U型曲線,而且不管女子懷胎年齡是早還是晚,風險都會增加。

除了在孩童時期以及長大後出現嚴重疾病之外,有些研究顯示,年紀大才當爹,孩子出生時有較高風險出現缺陷。一項針對美國約500萬新生兒的同類群組分析顯示,逾50歲當爹,與新生兒的出生缺陷相關,風險約增加15%。另一個同類群組分析追蹤了150萬兒童(他們的父親逾40歲生他們),發現這些兒童在5歲前夭折的風險升高,因為出生缺陷以及罹患惡性腫瘤的機率較高。

隨著高齡當爹的風險受到關注,以及愈來愈多男性直到年紀大了才當父親,研究員與臨床醫師對於是否應該讓男性知道這些風險,持續不斷爭論。早在1981年,遺傳學家詹.佛里曼(Jan M. Freidman)主張,應該提醒所有男性注意當爹的年齡,指出「如果所有男性在40歲之前就當了父親,可大幅降低下一代因基因突變致病的機率。」因此「如果可能的話,建議男性和女性都在40歲之前完成生兒育女」。