專家談2023諾貝爾生醫獎得主：突破mRNA疫苗技術三大困難點，卡里科和魏斯曼的研究扮演關鍵角色

今（2023）年諾貝爾生醫獎在2日晚間揭曉，由卡塔林．卡里科（Katalin Karikó）和德魯．魏斯曼（Drew Weissman）共同獲獎。兩人長期致力於mRNA疫苗研發，克服mRNA疫苗在早期會引發嚴重發炎反應的缺點，可以更快速製造，也推動近年來COVID-19（嚴重特殊傳染性肺炎、新冠肺炎、武漢肺炎）疫苗的研發、拯救無數性命，獲得生醫獎殊榮。

然而，mRNA疫苗相關研究其實已經在學界發展了超過40年，實非嶄新技術。究竟這次mRNA疫苗技術能夠獲獎，到底對人類世界有什麼重要的意義與影響？ 一般民眾又可以如何理解此項研究呢？ 《關鍵評論網》特別邀請中央研究院生醫轉譯研究中心轉譯醫學專題中心陶秘華研究員兼執行長，向我們娓娓道來。

「合抱之木，生於毫末；九層之臺，起於累土」，mRNA疫苗技術集大成而生

陶秘華研究員兼執行長表示，早在1960年代開始，人類就開始嘗試將DNA或mRNA塞進細胞，讓人體做出目標蛋白質，冀望藉此治療疾病。然而，此療法雖然在理論上可行，但在實務上，卻會有三個困難，而這些困難乃是藉由各代科學家的經驗與研究逐一突破後，最終才由Katalin和Drew突破最後一個困難，成功摘下桂冠。

在進行mRNA疫苗的第一個困難，是在細胞核外製造出信使RNA（mesengger RNA，後稱mRNA）。mRNA是由DNA轉錄而來，上頭帶著相應的遺傳訊息，目的是為下一步的蛋白質轉譯提供所需的遺傳訊息。但是在細胞外很難製造出mRNA，因為mRNA非常脆弱，容易降解。後來科學家藉由「體外轉錄」的方式，成功創造出品質穩定的mRNA。

雖然mRNA療法在理論上可行，然而mRNA注射到人體，進入細胞前，很容易被酵素分解，這就是mRNA疫苗所遭遇的第二個困難。為了解決這個困難，科學家將mRNA以脂質體 （Lipid Nanoparticles，簡稱LNPs） 包裹，使mRNA可順利通過細胞膜，送進人體的肌肉中。在肌肉細胞中，mRNA可以進一步的進行轉譯，創造出病毒蛋白。讓人體可以模擬病毒感染時所遇到病毒蛋白的情況，而引發免疫反應。

然而，以LNPs包裹的mRNA進入人體細胞後，卻依然有很大的可能，會誘發人體免疫系統產生嚴重的免疫反應，嚴重者甚至有致死風險。這就是mRNA疫苗的最後一個困難，到底怎麼做才能夠讓人類細胞不對外來的mRNA產生嚴重的排斥呢？

關鍵因素：Uridine to Pseudo-uridine，mRNA如同「披著狼皮的羊」

Katalin和Drew發現，當遺傳物質之一的脲核苷（Uridine）被另一種類似的化合物假脲核苷（Pseudo-uridine）修飾後，可以欺騙人體免疫系統，使其偵測不到外來的mRNA，大幅降低人體嚴重的免疫反應，是非常重要的突破。而這項發現，也讓mRNA疫苗在人體發揮生產蛋白和引發免疫反應的功能。從此之後，mRNA疫苗走出實驗室，成為具有世界級影響力的「產品」。