「科學家也是凡人,一樣會名利薰心、耍些手段…」從青蒿素的誕生,看諾貝爾獎得主屠呦呦

「科學家也是凡人,一樣會名利薰心、耍些手段…」從青蒿素的誕生,看諾貝爾獎得主屠呦呦
Photo Credit: corbis/達志影像

我們想讓你知道的是

科學家也是凡人,一樣會名利薰心,學術競爭,耍些手段,中外皆然。畢竟這是學術論劍,無關品德高尚或做人是否厚道。

文:蕭孟芳

編按:2015年諾貝爾醫學獎得主5日揭曉,受中藥啟發而發現新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素的屠呦呦,成為有史以來第一位獲得該獎項的中國公民。然而早在屠呦呦獲獎前,她在學界便已引起一些爭議。有人批評研究成果並非由屠呦呦指導,她卻獨攬了所有功勞;也有人認為中國的社會體制不鼓勵個人的創新,讓屠呦呦在學術界長期不被肯定。防虐專家蕭孟芳則從青蒿素的歷史出發,帶我們了解屠呦呦爭議背後的脈絡……。

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大器晚成的青蒿素

20世紀的60年代初,全球瘧疾流行方興未艾。在瘧疾盛行的中南半島越南,美軍介入越戰(1965—1973),交戰的美越雙方皆深受瘧疾之害。擁有抗瘧特效藥,成為決定美越兩軍勝負的關鍵因素。為了開發新的抗瘧藥物,美國不惜投入大量人力物力財力,從二十多萬種化合物中篩選出一些具有抗瘧潛力的候選藥物,但最終找到幾種的抗瘧新藥,也是曇花一現,經不起瘧疾抗藥性的考驗。

當時在中南半島,瘧疾對氯奎寧(chloroquine)普遍已產生抗藥性,而奎寧(quinine)獲得不易,使北越勢必求助於中國。1967年,中國大陸文化大革命如火如荼,全國所有的科學研究工作都停頓癱瘓。

但毛澤東與周恩來啟動援外備戰的緊急軍事科學研究任務,匯集全中國的科技力量,目的是開發抗瘧新藥。因為是在1967年5月23日於北京召開全國瘧疾防治研究會議,故以五二三作為當時開發瘧疾新藥任務的代號。

在執行代號五二三任務的十多年中,這史無前例的全中國大規模合作研究中,共有來自中國大陸各研究單位超過五百多位的科技研究人員參加,有一萬多個化合物被合成,有四萬多種中草藥樣本經過篩檢,最後,在六百多種與抗瘧有關的中草藥中,測試了一千多種具有抗瘧潛力的化合物,流傳中國古籍千年的抗瘧青蒿(Artemisa annua),終於為現代實證醫學所印證,抗瘧新藥青蒿素(qinghaosu/artemisnine)的誕生是中醫科學化最令人鼓舞的突破。

2011年,參與開發青蒿素新藥有功之一的藥學家屠呦呦女士榮獲美國拉斯克(Lasker)獎,此獎對學術成就之肯定可媲美諾貝爾獎。然而,如同諾貝爾獎,亦有遺珠之憾。屠女士之獲獎也備受議論,從所引發的爭議中,不難看出青蒿素發現過程的鬥爭情結,雖然當年參與的研究人員大多垂垂老矣或已不在人世,但青蒿素之發現卻因屠女士獲獎而再度餘波盪漾。

科學家也是凡人,一樣會名利薰心,學術競爭,耍些手段,中外皆然。

畢竟這是學術論劍,無關品德高尚或做人是否厚道。

獲獎最大的爭議是屠呦呦既不是最先發現青蒿萃取物有抗瘧作用的人,也不是首先將抗瘧有效單體分離出來的人,與她共事的同事認為這些研究成果根本不是在她指導下獲得的。

況且屠女士為人孤僻,將青蒿素研究這個議題視為禁臠,不許別人碰這個研究。不要說其他單位,就是同單位的人也多對她不滿。最後把功勞全歸給她一人,不但不公平且不合理,更與歷史事實不符。

青蒿是屬菊科的一年生草本植物,常見於中國南北各地。

西元前二世紀,中國先秦醫方書《五十二病方》早有青蒿之記載;西元340年,葛洪(東晉,283—343) 在所著的中醫方劑《肘後備急方》一書中,首度敘述青蒿抗瘧之功能;明李時珍的《本草綱目》也提及它能治瘧疾寒熱。青蒿萃取物中至少含有七種結晶化合物,但只有一種結晶是青蒿素,只有確定有臨床治療效果才能證實其抗瘧作用。然而,白色結晶的青蒿素到底是誰先分離出來的,卻頗有爭議。

依屠女士的說法,1971年下半年,她讀到《肘後備急方》之〈治寒熱諸瘧方〉中的記載:「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。」而受到啟發,懷疑高溫可能破壞青蒿抗瘧的有效成分,於是決定將原本以乙醇萃取的方法改為以沸點較乙醇低的乙醚萃取法。

同年十月初,終於成功地從青蒿萃取出中性化合物,在動物瘧疾(鼠瘧及猴瘧)實驗中可見對瘧原蟲有百分之百的清除率。屠女士用乙醚取代乙醇萃取青蒿素這一步驟,至今被認為是當時發現青蒿粗萃取物的關鍵所在,儘管當時的粗萃取物根本不是純化的白色結晶青蒿素,但此關鍵步驟對於發現青蒿素的抗瘧作用和對青蒿素做更深入的探討都至關重要。或許可以這麼說:屠呦呦先推開了青蒿素的一道門縫,其他人合力將大門打開。

然而,屠女士為了強調她自己在參與青蒿素研究過程中的原創性與主導性,竟刻意誤導不知情讀者以為她是第一個分離出抗瘧有效單體青蒿素,且在她的中文專題著作(monograph)《青蒿及青蒿素類藥》中,引用與他人共同作者之論文時,故意刪除其他作者或改寫將她自己變成唯一的作者。

這些不誠實的舉動,白紙黑字難逃讀者的檢驗。眾所皆知,參與青蒿素研究工作所涉及的單位和人太多,屠女士可能曾經參加過其中的部分工作,但可以確定的是她一個人不可能完成任何一篇論文的全部工作。

1950年代,在中醫研究院中藥研究所任研究實習員的屠呦呦(右)與老師樓之岑副教授一起研究中藥。Photo Credit: corbis/達志影像

1950年代,在中醫研究院中藥研究所任研究實習員的屠呦呦(右)與老師樓之岑副教授一起研究中藥。Photo Credit: corbis/達志影像

在發現青蒿素前後,中國還沒有建立專利制度。

自1977年開始,青蒿素的研究成果陸續在國內外雜誌或國際會議上發表,由於缺少知識產權保護,研究成果只好無條件貢獻給全世界。青蒿素可以迅速殺死年輕的瘧原蟲,使血液中的瘧原蟲快速降低,但不易殺死成熟的瘧原蟲,故青蒿素用於瘧疾之治療,必須合併使用其他抗瘧藥物,才能將瘧疾根治。

若單獨使用青蒿素治療瘧疾,不但容易復發也會誘導抗藥性產生。青蒿素組合療法 (artemisinin-combination therapy, ACT)是目前世界衛生組織推薦的瘧疾標準療法,其中常用的口服第一線治療用藥Winthrop® (artesunate +amodiaquine) 及第二線治療用藥Coartem® (artemether+ lumefantrine) 的專利都是西方藥廠所擁有。中國直到1985年4月1日才開始實施專利制度,後續許多有關的青蒿素研究成果才有專利的保護。

青蒿素神奇的抗瘧作用機制在於其具有過氧化物的結構。瘧原蟲侵入紅血球,分解血紅素,釋出大量的鐵可催化青蒿素,使過氧鍵裂解,產生自由基。自由基攻擊瘧原蟲蛋白,形成共價鍵,瘧原蟲蛋白質被氧化失去功能,使瘧原蟲死亡。

這種全新的抗瘧作用,與奎寧殺死瘧原蟲的機制完全不同,因此能有效地對付已經對奎寧類藥物產生抗藥性的瘧原蟲。不幸的是,在中南半島柬埔寨的瘧原蟲對青蒿素已產生抗藥性。如果失去青蒿素這張抗瘧王牌,未來瘧疾之清除將更困難。

活化的青蒿素產生自由基將瘧原蟲殺死,這個獨特的殺蟲機制擴大了藥物研究的領域。除了應用於其他寄生蟲病(如血吸蟲病)治療之研究外,青蒿素亦具有免疫抑制作用,在抗腫瘤及治療自體免疫疾病方面的潛力,讓大家拭目以待。

書籍介紹

《蚊之色變》,二魚文化出版

作者:蕭孟芳

作者蕭孟芳博士結合研究與醫生實務專業,和非洲進行「蚊子外交」的心路歷程,以科學實驗破解坊間黑心驅蚊商品的不實功效,傳授正確科普知識。

蚊之色變

蚊之色變

責任編輯:鄒琪
核稿編輯:羊正鈺


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