節律中的節律:藏在心臟裡的生理時鐘

節律中的節律:藏在心臟裡的生理時鐘
Photo Credit: Bernd Settnik / picture-alliance / dpa / AP Images / 達志影像
我們想讓你知道的是

現代的生活往往會干擾我們從大自然演化出的生理時鐘系統,包括光汙染、夜班、宵夜等等都會干擾我們許多器官的生理時鐘系統,長期下來對身體健康有負面的影響,而心血管系統的問題就是其中一。

約凌晨3點,天還沒亮,我們的大腦也還在熟睡,但是你的心臟的生理時鐘卻已經到時。它開始撲通撲通,越跳越快,我們的體溫也開始升高,為身體接下的清醒作暖機。

生理時鐘(正式名稱是日約節律,circadian rhythm)是演化下的產物。隨著地球的自轉,太陽升起又落下,日常一天中環境如光線的明與暗、溫度的高與低,皆有著規律的變化,生命的演化也自然地把這個變化節律帶入生命的起源中,烙印在基因裡,從簡單的藍綠藻到複雜的靈長類,都有生理時鐘在體內調控各器官組織的活動,讓我們的身體能預期環境的變化作調整。

一分鐘心搏小節律、一天24小時日約節律

在安靜的環境裡,我們可以清楚地感覺到體內心臟的跳動,每一次心臟的收縮與舒張(心搏)是很有節律性的。如果這個節律變得不規律(心律不整)或是突然跳很快(心悸),都是很不舒服的感覺。如果常常發生甚至是影響到日常生活,那就是健康亮起紅燈了。如果我們把觀察心跳變化的時間從一分鐘拉長至24小時,觀察到的心臟活動的節律有了不同於1分鐘跳動的變化:生理時鐘的計時器的影響就變得很顯著(圖1)。

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圖片來源: Octavio et al 2004 (DOI: 10.1016/S1885-5857(06)60101-1)
圖1:每小時測量的心跳速率在一天中的變化。黑色的圈圈是健康的參與者的心跳,其他則為該實驗中的實驗組。圖中可以清楚看到,參與著們的心跳都是在清醒時間高,越接近睡覺時間越低,並在約凌晨2-3點時達到最低峰。圖片修改自Octavio et al 2004 (DOI: 10.1016/S1885-5857(06)60101-1)

再舉血壓為例,凌晨3點是血壓一天當中最低的時候,然後開始迅速的爬升,約在早上9點達高峰(第二個血壓高峰則常見在晚上7點的時候)。最早在19世紀末,一位英國的醫生(Leonard Hill)首先在報告中描述人的血壓在睡覺時會降低,但要一直等到60年後,隨著科技的進步,越來越多的臨床報告顯示高血壓病患不正常的血壓節律與終端器官(腦、心、腎等)損傷(end organ damage)有關,24小時的血壓節律變化的追蹤與研究才受到重視。不只是心跳快慢和血壓高低,其他心血管功能如心肌收縮力(cardiac contractility)等等,都是清醒的時間高並在睡覺時間低。雖然血壓的調控也與腎臟的功能有關,但這篇文章將會聚焦在心臟這個器官。

轉動生理時鐘的齒輪:時鐘基因的活化與抑制變化 

那麼,生理時鐘是怎麼影響我們身體的功能呢?就像時針和分針的轉動是依靠時鐘內的齒輪轉動一樣,生理時鐘的運轉也必須依靠細胞內齒輪(基因)的轉動。在我們的細胞裡,有一群基因(簡稱時鐘基因)規律地交替變化著被活化或被抑制(參考文獻1):這一群時鐘基因的活化產出的蛋白質,在累積一定量後,會回過來抑制這群時鐘基因的活性。所以這群時鐘基因生產的蛋白質會越來越少。而這些有抑制功能的蛋白質產物因為生產的源頭減少,隨著時間的代謝和分解,量也會開始減少。一旦這些有抑制功能的蛋白質產物的量減少到一定程度,抑制時鐘基因的能力也隨之下降,結果這群時鐘基因就能從抑制中被解放,又開始能夠製造蛋白質了。這樣的「活化-抑制-再活化」的輪迴周期約是24小時,周而復始,也就成了我們生理時鐘的齒輪如何運作的分子基礎。

在我們的細胞裡,基因的產物會像水的漣漪,一環扣著一環,生理時鐘的齒輪「活化-抑制-再活化」的週期也連帶影響其他基因/蛋白質的活動。不同的研究分別指出,在心臟這個器官,至少有8-10%的基因雖然不是時鐘基因,但卻有著24小時的節律變化,暗示著他們都受著生理時鐘的影響,因此生理時鐘的影響能從細胞內的基因往外延伸放大至對整個器官/系統的影響。

調控心臟功能的24小時滴答聲

即使心臟有接近一成的基因有著24小時的日約節律變化,而且系統層次上的功能如心跳快慢、血壓高低和其他心血管功能也有著節律變化(清醒的時間高,睡覺時間低),有沒有可能生理時鐘的齒輪與心血管系統的基因的改變是沒有相關性的呢?也許兩個看似相關的變化追根究柢後只是一場巧合?

這是一個合理的懷疑:我們的心血管系統帶著生存所必須要的氧氣和養分到身體各組織器官,再把代謝產生的廢物帶走。當我們從睡覺轉為清醒並開始活動時,我們的活動量增加,而且會進食,生物的活動與進食會影響體內的生理狀況與賀爾蒙的變化,因此有沒有可能心血管系統的「清醒時高睡覺時低」的變化,只是「單純」的反應著受到清醒時的活動與進食的影響?

為了解答這個問題,科學家必須隔離這些外在的刺激來源,並觀察當沒有來自活動與進食的刺激源時,這些日約節律變化是否依舊能夠持續著。結果是當把心肌細胞從活體隔離出來並在實驗室培養時,位於心肌細胞內的時鐘基因仍然有著24小時的變化活動。也就是說,即使沒有行為的活動與進食等外在的刺激來源,心臟的生理時鐘的齒輪依舊轉動著。除此之外,在被隔離的心肌細胞中,依舊能觀察到許多調控心肌細胞功能的基因,以及心肌細胞的活動代謝等,也都維持著節律性的變化。也就是說,這些實驗結果說明了,即使去除了來自活動與進食等行為而有的刺激來源,在心肌細胞裡面的這些生理時鐘本身就具有調控心肌細胞的能力(參考文獻2)。

必須釐清的是,以上的結果並沒有反駁生物的活動與進食對心臟的生理時鐘有影響,只是證明了心臟的生理時鐘本身具有調控心功能的能力。生物的系統彼此會相輔相成。除了心臟本身的生理時鐘外,由位在大腦區域控制睡覺-清醒週期與進食-飢餓週期的生理時鐘,正是透過這些行為的影響,加強身體內部時鐘(包括心臟的生理時鐘)的穩定性。

反過來想,既然心臟的生理時鐘本身具有調控心功能的能力,那當把這個時鐘弄壞時,我們的心血管功能是不是也會受到損傷?

受損的時鐘:不健全的心血管功能

雖然實驗鼠是夜行動物,卻跟我們人一樣,心跳血壓等都是在活動期(晚上)時高,在睡覺期(白天)時低。而且實驗鼠的核心時鐘基因(core clock genes)也是與我們人一樣的,所以我們依舊可以從實驗鼠擴展對這個領域的了解。透過基因工程工具,科學家可以透過操縱實驗鼠的基因,專一性地干擾實驗鼠的心臟生理時鐘。實驗的結果顯示,被干擾的實驗鼠心臟細胞在使用能量上出現問題,而且心臟也出現病理現象(圖2),並導致這些實驗鼠比心臟生理時鐘完好的控制組更早死亡(圖 3.)。

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圖片來源:Kohsaka et al 2014 (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112811)
當心臟的生理時鐘被干擾時,心臟也開始出現病理現象。研究團隊用基因工程將心臟中的其中一個時鐘基因(BMAL1)剔除了(knock-out)。BMAL-1是非常重要的核心時鐘基因,剔除這個基因,會嚴重干擾細胞內的生理時鐘的運轉機制。圖為實驗鼠在12週大的時候,左心室的組織切片。與控制組(左圖)相比,實驗組(右圖)出現左心室增厚的現象。圖片修改自Kohsaka et al 2014 (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112811).
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圖片來源:Young et al 2014 (doi:10.1177/0748730414543141.).
被干擾的心臟生理時鐘,影響實驗鼠心功能並導致較高的早死率。另一個研究團隊同樣用基因工程將心臟中的BMAL1專一性剔除。該研究團隊報告當將BMAL1剔除後,小鼠的心功能嚴重受損,並與他們的早死率有相關性。CBK: cardiomyocyte-specific Bmal1 knockout。圖片修改自Young et al 2014 (doi:10.1177/0748730414543141.).

生理時鐘對疾病(包括心血管疾病)的影響也開始被考慮應用在治療上(chronotherapy,字首的chrono-就是時間的意思)。藥物停留在身體的時間長短(從吸收進入體內到被代謝排出體外)與藥物要發揮作用(對細胞的接受器的親和力與專一性,以及下游的訊息傳遞),都會因為生理時鐘對身體的調控而被影響。儘管在臨床上對病人的影響需要更多研究去證實,在實驗鼠的研究上卻已經有令人期待的結果。一個簡單的實驗就是在有心血管疾病(如心臟肥大)的實驗鼠的清醒時間(wake-time)或是睡覺時間(sleep-time)給予治療藥物,然後比較同樣的藥會不會因為不同的給予時間有不同的治療效果。以一篇2011發表的研究作為例子,該研究團隊真的發現了不同。由於這個藥物所針對的基因在睡覺時的表現比較高,因此在這個時間給藥治療的效果也顯著地比較好(參考文獻3)。

結語

心血管疾病在許多以工業化國家都是排名前五的死亡原因,也因如此,生醫領域投入非常大的人物力去研究這些疾病背後的機制,而每多一分的認識就讓我們多一分把握去發展出更有效果的治療。生理時鐘對心血管的影響,是近10年來被發現而且開始重視的領域之一。由於我們的心血管系統有著24小時變化的日約節律,所以在測量並長期追蹤心血管功能時,應該要選定一個時間點,並且盡量在追蹤期間保持同個時間點。而且當心臟的生理時鐘被干擾時,至少在實驗鼠的實驗中,心臟會出現病理,而且影響它的功能。

雖然這篇文章把焦點著重在心臟自己的生理時鐘,但我們不能忘了身體是一個錯綜複雜的大系統,而現代的生活往往會干擾我們從大自然演化出的生理時鐘系統,包括光汙染、夜班、宵夜等等都會干擾我們許多器官的生理時鐘系統,長期下來對身體健康有負面的影響,而心血管系統的問題就是其中一。相反的,我們也能夠將生理時鐘對身體的影響應用在醫學治療上,讓治療效果事半功倍。

參考文獻、

  1. Christopher Colwell. Nature Reviews Neuroscience 12, 553-569 (October 2011) | doi:10.1038/nrn3086
  2. Martino TA and Young. J Biol Rhythms. 2015 Jun;30(3):183-205. doi: 10.1177/0748730415575246.
  3. Martino TA et al. Journal of the American College of Cardiology. Volume 57, Issue 20, 17 May 2011, Pages 2020–2028

本文經王輝斌授權刊登,原文刊載於此

責任編輯:朱家儀
核稿編輯:楊之瑜