科學家埋首多年:生理時鐘和癌症有沒有關聯?

科學家埋首多年:生理時鐘和癌症有沒有關聯?
Photo Credit: Corbis/達志影像

我們想讓你知道的是

如果Google搜尋「生理時鐘」和「癌症」,會得到許多令人驚駭的結果:開燈睡覺誘發癌症、飛行常客可能觸發肝癌、作息晝夜顛倒易致癌等等,讓人不禁想問:有這麼容易嗎?

如果Google搜尋「生理時鐘」和「癌症」,會得到許多令人驚駭的結果:開燈睡覺誘發癌症、飛行常客可能觸發肝癌、作息晝夜顛倒易致癌等等,讓人不禁想問:有這麼容易嗎?

同許多疾病一樣,基因和環境都參與一腳;很多時候,環境的因子更像是壓倒駱駝的最後一根稻草(a second hit);所以筆者認為,對特定族群的人而言好像也不是這麼不可能?因此,一系列的調查由此展開。

生理時鐘(circadian timing system)與癌症

多數讀者都熟悉環境與飲食會影響生理時鐘這個概念,而紊亂的生理時鐘在許多研究中發現會惡化腫瘤的發展速度。圖一的例子是一篇在2014的癌症研究:作者們把人類乳癌細胞轉嫁到不會有免疫排斥反應的大鼠(nude rat)身上,並比較晚上受光汙染(夜間非全黑環境)的大鼠與正常光照環境下的大鼠的腫瘤生長速度。這個研究團隊發現,褪黑激素的分泌受到光汙染的抑制,且短短的28天,受光汙染的大鼠的腫瘤就有顯著性的惡化。

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圖片改自Dauchy et al. 2014.
圖1 夜間光汙染加速了乳癌腫瘤的增長速度。圖片右下的「LD12:12」是實驗室常用的標準的光照環境:12小時照明和12小時的全黑環境。光汙染(dLEN):12小時照明和12小時有微光的非全黑環境。(圖片改自Dauchy et al. 2014.

褪黑激素(melatonin)是由大腦松果腺(pineal gland)分泌出的賀爾蒙,常被用作評估生理時鐘是否受到干擾的指標。圖1左圖是連續兩天的褪黑激素在血液中的濃度變化。正常情況下,褪黑激素的濃度會在夜間提高(控制組,黑色線),而在白天的時間降低;但是,當大鼠受到夜間的光汙染時,褪黑激素的分泌就受到抑制(實驗組,紅色線),失去了應有的晝夜變化。

圖1的右圖是腫瘤在受光汙染的大鼠(上圖)和控制組(下圖)的代表性照片。短短的28天,受光汙染的大鼠腫瘤明顯惡化;相較之下,同樣帶有癌細胞的大鼠在正常光照環境下,腫瘤的大小變化與初期比較並不顯著。

即使不干擾生理時鐘,透過動物實驗的研究也發現,若是在一天當中的不同時間給予刺激,癌症的誘發機率也有所不同。舉一個例子,在老鼠睡覺或是清醒的時候,用紫外光(UV)誘發皮膚癌,癌細胞的誘發速度和發病機率有著非常大的差異(圖2.):若是在睡覺時間(DNA修復期尖峰)暴露在UV的傷害下,誘發速度和病發機率都遠低於在清醒時間(DNA修復期低谷)所受的傷害。

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圖片改自Gaddameedhi et al. 2011.
圖2 不同時間受到紫外光(UV)傷害有不同的皮膚癌細胞誘發速度和機率。(圖片改自Gaddameedhi et al. 2011.

圖2的圖A從左到右分別是沒有照UV的控制組(左)和在清醒(中)或是睡覺(右)的時間用UV誘發皮膚癌的實驗組。可以清楚看到腫瘤的數目與大小都有不同。圖中的AM和PM是研究員把夜行性老鼠的作息比擬成人類的作息。所以在這篇研究中,AM泛指活動期(實驗環境是燈熄黑暗);PM泛指休息期(實驗環境是燈亮光明)。

至於裡面的圖B,則是指經過多少時間後,老鼠出現皮膚癌的徵兆。圖中的折線越早滑落,表示出現皮膚癌徵兆的時間越短。在清醒時間(DNA修復期尖峰,紅色折線)暴露在UV的傷害下,癌症徵兆出現的時間比清醒時間(DNA修復期尖峰,墨綠色折線)暴露在UV的傷害來得短。

圖2的C部分則可以看出,清醒時間(紅色折線)受UV傷害的腫瘤數目,比清醒時間(墨綠色折線)受UV傷害來得多。而且這差異會隨時間的發展而加劇。圖D比較得是腫瘤的半徑大小。清醒時間(紅色折線)照UV的腫瘤數目比清醒時間(墨綠折線)照UV來得大。而且這差異會隨時間的發展而加劇。

這兩個例子讓我們警惕到,生理時鐘不是只掌管睡覺吃飯的時間而已。這個由時鐘基因組成的內建計時器,透過複雜的交互作用網路,環扣著其他許多基因的活化或抑制,進而能夠影響細胞的生理和調控器官的功能。因此,被擾亂的生理時鐘才會跟這麼多的疾病扯上關係,而癌症也是目前正被探討研究的主題之一。

會干擾生理時鐘的環境可視為致癌因子

事實上,對於生理時鐘和癌症之間關係的研究,已經讓世界衛生組織(WHO)警覺了起來。現在的文明結構和科技發展讓我們不再這麼受到大自然環境的限制:我們的光照來源不再只是太陽;食物的來源也不再是早上狩獵的成果──基本上,只要你有一定的經濟能力,全天24小時都能享有科技帶來的光照,肚子餓了附近的超商也是24小時營業著。因此,晚上工作的職業讓人在應該閉眼睡覺時,受到人工光和宵夜的干擾,所以夜班工作是產於文明而有的一種常見健康風險。

而WHO旗下的「國際癌症研究機構」(IARC)已經將夜班值勤(shiftwork)列為2A級的致癌風險(carcinogen)之一。2A級的致癌風險表示不僅有一定數量的病患研究報告支持,並且在動物實驗上也有充足的資料顯示夜班值勤應該被考慮為致癌因子。更多詳情可以參考IARC的官網

仍須注意的是,目前的研究只有在夜班對乳癌的罹患風險有明顯增加的結果一致,而對於其他癌症的影響,在動物實驗上雖然有許多支持的證據,臨床病患上的報告卻還需要更多證據去支持。正因為乳癌的研究報告在人和動物實驗的一致性,丹麥政府根據研究的結果,針對那些值勤夜班超過20年經驗的乳癌婦女病患進行補償(詳情可參考此)。

時差我們耳熟能詳,也知道是因為生理時鐘來不及適應新時區的環境而有的不適。對需要時常跨越時區的行業,尤其是機師與機組人員,生理時鐘的平衡經常受到干擾。透過對飛行員的長期追蹤,研究報告指出,飛行小時數越多(通常是指超過2年的飛行經驗),罹患乳癌或皮膚癌的風險也隨之升高。

但要注意的是,這樣的結果似乎有著性別上的差異:也就是說,女性機師/空服員的風險比男性高。女性過去的生育紀錄是正在被爭議的影響因子之一:有些報告指出,從未生產過比有生產過的的女性機師/空服員的乳癌風險還高。男性機師/空服員也在一些研究報告指出比一般民眾有更高的皮膚癌風險。當然,飛行員也比一般民眾有較高的輻射暴露的機會,所以這也是另一個針對皮膚癌有爭議的影響因素。所以在做相關研究時,必須針對飛行類似路徑/高度的飛行員做調查才能比較。

若以動物為實驗對象,科學家能夠輕鬆的控制這些有爭議的影響因素(性別、輻射暴露、基因背景等等)。單純的透過控制光照和黑暗的時間,我們能夠人工模擬干擾生理時鐘(如時差)的條件。動物實驗的研究結果顯示,長時間的干擾本身是能夠傷害實驗動物的健康, 並且有較高的癌細胞誘發機率。有興趣的朋友可以從這篇研究作為開始。

由於動物實驗的便利性和病患報告的差異性,文章後來的討論主要是依據動物實驗的結果。

癌細胞是一群老不死又愛繁殖的細胞

既然要了解生理時鐘和癌症之間的關係,我們得先了解一下甚麼是癌症。

簡單的說,癌症是由一群不死還不斷增加的細胞所導致的疾病。癌症是個總稱,一般會依據病發的身體部位給予名稱;比如說,若是口腔的細胞發生病變,我們會稱口腔癌;若是乳房細胞發生病變,我們會稱乳癌/乳房癌。因為是不同的細胞發生病變,所以雖然都有不死而且不斷繁殖的特徵,不同身體部位的病變細胞(簡稱癌細胞)的生長與擴散方式依舊有所差異。

我們的身體會透過細胞的繁殖得以生長、取代老舊細胞、或取代受傷的細胞。正常的細胞的增加,有特定的基因做嚴格的管控,並且在適當的時間死去;當失控時,細胞就會不停的繁殖,堆聚成腫塊,成為腫瘤。並非所有腫瘤都是癌細胞造成,因此醫生們會切一點腫瘤細胞下來採樣,然後從分析結果去判斷。如果腫瘤沒有侵略性不會轉移,那就是良性的腫瘤;如果腫瘤具侵略性會轉移,則是惡性腫瘤,也就是「癌」。

時鐘基因(clock genes)與細胞的生長與死亡

生理時鐘與癌細胞的發展關係有非常多的層面:細胞週期、程序性細胞凋零、DNA修復、免疫系統、賀爾蒙系統等等,是個複雜且互相影響的網路。既然癌細胞簡單的定義是不死還不斷增加的細胞,那我們也能合理的推論,組成生理時鐘這個內建計時器的「時鐘基因」應該也與細胞的「增加」和「死亡」的管控有所關連。為了簡化文章的討論,接下來會聚焦在細胞的「繁殖」和「死亡」這兩個生物事件上。

細胞的繁殖是從一個分裂成兩個,兩個再分裂成四個,這樣子的概念。再分裂前,有很多工作要準備:遺傳資訊DNA/染色體必須複製成兩分,細胞裡面的東西((細胞質)也都要備份,這樣分裂成兩個細胞的時候,才能夠等分的分到兩個細胞。等一切準備就緒,細胞才會分裂,分裂完後,新的細胞會開始生長,準備下一次的分裂。簡單的流程圖(細胞週期)如下:

細胞生長(G1,生長期)→染色體複製(S,複製期)→準備分裂所需的各種物質(G2,準備期)→細胞分裂成2個(M,分裂期)→新的細胞生長(G1,生長期)

上面的箭頭都有把關的基因/蛋白質,決定著細胞是不是準備好進入下一個階段。Myc,Wee1,Cyclin D和p21等基因是幾個關鍵的守門人,如果他們出了問題,細胞的分裂也會有問題。時鐘基因(如Clock、Period、Bmal1等等)也是透過活化或抑制這幾位守門員影響著細胞的分裂。當生理時鐘壞掉時,時鐘基因的活化或抑制就變得不正常,與細胞分裂的守門員的互動也不正常,增加失守的風險。

細胞的死亡有兩種:壞死(necrosis)和程序性死亡(programed cell death)。這兩個詞好像很深奧,但簡單說,壞死是細胞因為受到的傷害太大,開腸破肚地死在路上;而程序性死亡是細胞聽從命令的死,死法比壞死溫和許多。最近的研究報告指出時鐘基因(如Cry、Per2)和程序性的細胞死亡的幾個關鍵基因(如p53)之間有所聯繫。但是,與生理時鐘對細胞週期的影響的研究相比,是否被干擾的時鐘基因與癌細胞中被抑制的細胞死亡有所關係還需要更多的證據去支持。

結語

越來越多的證據支持時鐘基因與癌細胞發展的關係。儘管現在的主流想法還是認為身體有著恆定狀態,並不會因為一天中的時間而有不同的變化,但是生理時鐘領域的科學家也正在一點一滴地蒐集證據,嘗試說服其他領域的科學家/醫生,生理時鐘對許多疾病其實有著顯著的影響力,而不僅僅是掌管我們的睡眠──清醒週期或是飽食──飢餓週期而已。甚至,有潛力成為醫療突破的關鍵。

但這篇文章也不是想要危言聳聽。如文章內所述,在人類的研究上,有著許多需要控制的因素;而且,即使是上夜班或是經常飛越時區等等生理時鐘的干擾,都是要長時間的影響下才有明顯的影響。所以我們的目標是希望透過研究,讓大家在選擇職業時,能把這些潛在風險考慮進去;而對政府企業而言,我們則是希望這類的風險應該被視為職業傷害之一,當員工長期處於這樣的工作環境而不幸得病時,政府或企業應該要有所補償/補助。

參考文獻

本文經王輝斌授權刊登

責任編輯:朱家儀
核稿編輯:翁世航


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