老化似乎無可避免,但「健康老化」又是怎麼一回事?

老化似乎無可避免,但「健康老化」又是怎麼一回事?
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我們想讓你知道的是

活得久已經不是唯一目標,如何讓自己歲數大但仍有獨立的行為能力,才是我們真正要的結果。但是我們為什麼老?如果能知道老的原因,也許科學家就能找到方法讓我們延緩老化的過程?

老化似乎是個永恆的議題;過去的帝王們為了長生不老,荒廢朝政而導致國力衰退甚至滅潮可說見怪不怪;在現代,也有許多人心甘情願地花大筆鈔票去嘗試各種方法,就是為了讓自己美顏常駐……但是我們為什麼老?尤其現在社會人口結構開始走向高齡化,活得久已經不是唯一目標,如何讓自己歲數大但仍有獨立的行為能力(successful aging)才是我們真正要的結果。但是我們為什麼老?如果能知道老的原因,也許科學家就能找到方法讓我們延緩老化的過程?

很明顯地,歲數不是唯一會影響老化的因素。有著相同年齡的人,卻可能有非常不同的老化程度:有些人即使六或七十歲依舊能夠在健身房裡舉起不輕的重量,但相同歲數的其他人可能散步就是身體能負擔的極限了。這樣的差異不禁讓人感到好奇:除了時間之外,還有甚麼因素能左右老化的進展呢?

從比較大的時間維度來看,所有生物都必然從出生開始就邁向死亡的結果;所以科學家能夠假設,老化的這個過程,即使在演化更高等的動物(如靈長類)涉及的基因和機制一定複雜許多,但最基本的機制在演化的過程中應該是會被保留下來的。也就是說,有些基因或是蛋白質的變化在簡單的生物(如線蟲)與複雜的生物(如:實驗鼠甚至是我們人類)在根本上有著相似性。透過對其他動物模型(如:果蠅,實驗鼠)的研究,科學家對老化的生物途徑/機制有了更多的了解。

目前科學家廣義地歸納出幾項造成老化的途徑/機制(影片1.):

簡單的說,老化是我們自然會有的改變(一種內在固有的過程),而且這個程序會受到基因的調控和環境(如飲食和生活習慣)的影響。這也解釋了為什麼相同歲數的人可能有著完全不同的老化程度。老化對我們在分子層面上的改變包括了很多面向,圖1.歸納出了這些被改變的機制:

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圖片修改自López-Otín, Carlos et al. Cell, Volume 153 , Issue 6 , 1194 – 1217
圖1. 目前認為與調控老化有關的九大機制類別。圖片修改自López-Otín,Carlos et al. Cell, Volume 153,Issue 6,1194 – 1217

在這九大類別機制中,累積的DNA損傷、端粒的減少、改變的表觀修飾與失衡的蛋白質的折疊結構與穩定性等屬於起始點的原因,而幹細胞的耗盡與改變的細胞間的溝通,則屬於後期觀察到的結果。

讓我對這四個屬於起始點的原因多說明一點:

帶有基因遺傳訊息的DNA會纏繞在一些特別的蛋白質組構成染色體的結構。環境中的紫外線或是化學物質(可能在飲食中或是空氣中),都能對我們的細胞內的染色體造成傷害。除此之外,細胞內的自由基,或是細胞分裂時的DNA複製錯誤也會造成DNA的損傷。我們的生長與細胞進行分裂而增多有關,當細胞一分為二時,為了讓新舊細胞有等分的DNA遺傳訊息,在細胞分裂前DNA會進行複製然後再分配到新舊細胞中。端粒是染色體複製的記次器,每次的DNA複製,端粒就會減短;當端粒太短時,細胞就會凋亡。隨著時間年長,DNA的損傷與端粒的減短,使我們出現老化徵兆的衰退。

除了DNA的序列之外,細胞內還有其他機制可以修飾染色體中的DNA與蛋白質,影響基因的表現,進而調節細胞及組織的功能表現,而這就是基因的表觀修飾(epigenetic modification)的基本概念。平常我們所知的污染物、壓力、飲食以及其他環境因子對身體的影響通常是透過這個方式影響我們。科學家現在找到了一些證據指出年長的人與年輕的人有著不一樣的修飾標記(modification marker)。透過進一步的操作,當把年長特有的標記引入年輕的細胞中的染色體時,實驗動物的老化速度被加速了。這個實驗有力的指出這些標記可能不是老化的「結果」,而是參與了成因。

當基因被激活時,細胞內的工廠就會依據DNA的序列先作出RNA,然後再合成蛋白質去執行任務,發揮這個基因的影響力。但是蛋白質要能夠正確的執行任務,必須要有正確的結構;錯誤的蛋白質結構不僅無法執行基因原本設定的腳色,還會去影響其他正常的蛋白質,甚至拖垮整個細胞的健康。年輕時,蛋白質的品質受到嚴格的管控:錯誤結構或是使用過久的蛋白質都會被回收,然後分解掉,以免造成危害。隨著年紀增長,這個品管系統會開始出現問題,而一些與年齡有關的疾病(如:阿茲海默症)就與錯誤結構的蛋白質的推積有關。

生理時鐘也老舊了

睡眠時間的改變與品質的下降,是最容易察覺到老化對我們的影響之一。對於許多年長者而言,與年輕時相比,睡眠的時間也相對提早。根據2007年的一篇研究報告(Roenneberg et al.,2007),80歲時的平均就寢時間比20歲時提早了兩個小時。舉例來說,年輕時習慣十一點就寢的人,年長時可能九點就想上床睡覺了。除了時間的提早之外,年長者的睡眠的深度也會變淺,容易受到聽覺上的刺激而醒;晚上的睡眠也變得片片斷斷地,睡睡醒醒。由於晚上的睡眠品質不好,白天也比較容易疲憊,而有嗜睡的情況。

褪黑激素是大家比較熟悉的荷爾蒙,對身體而言是黑夜的訊號,在我們要睡覺前會升高並在我們即將從睡眠中清醒時降低。皮質醇則扮演相反的腳色,對我們是白晝的訊號,濃度提高時我們會保持清醒,濃度降低時我們會感到昏昏欲睡。所以,一般的情況下,白天時我們有高濃度的皮質醇與低濃度的褪黑激素,夜晚時則是低濃度的皮質醇與高濃度的褪黑激素。這個高低變化的趨勢雖然也保留在年長者中,但是時間往前偏移且變化的幅度(amplitude)變小,而這樣的變化或多或少解釋了為什麼年者的睡眠時間提前,睡眠品質降低,白天容易嗜睡。

這些睡眠時間與睡眠品質的變化與老化帶給大腦的影響有關。當我們年長時,大腦中的生理時鐘也老舊了,沒有辦法在正確的時間發出強度適當的指令,以至於睡眠時間、退黑激素、體溫等等在年老時失去原有的節律。

因此,知前文章所介紹的能幫助生理時鐘的方法,如增加白天光照時間,定時的三餐時間等等,理論上都能夠幫助年長的人晚上的睡眠。

健康老化(successful aging)

在這個領域裡,有一派的人提出了「健康老化」這個概念,意指即使到了生命的晚期,歲數大的人依舊能夠擁有不錯品質的生活,積極參與生活周遭的人事物,而不是讓老年只能夠作為受生病折磨的代名詞。我將successful aging翻譯為健康老化而非成功老化,因為我認為成功似乎暗示了反義的另一面;然而即使是沒有達到定義上成功的老化也不能說是「失敗」的老化。

健康老化這個概念首次出現於科學期刊是在1961年由Robert J. Havighurst這位科學家提出。爾後,這個理論不斷有新的人提出挑戰,進而補上不足的定義或是理論上的漏洞。即使如此,我們依舊能夠從這個理論中學習,看看有哪些方法能顧幫助我們的生命晚期作到健康老化:

運動的好處多多,對年長的人也是。根據美國運動醫學指導方針(American College of Sports Medicine guidelines),每個禮拜能150分鐘(一個禮拜中的5天,每天30分鐘)的中等程度(moderate)運動就足以達到促進健康的效果。研究的統計顯示,適量的運動能降低心血管風險,在記憶的測驗上也表現得較好。瑜珈和冥想訓練也有研究指出具有正面的效果。

相信不少人聽過打麻將有助於減緩腦部老化,而這的確是符合目前的理論:保持心智上的活躍能夠減緩年老所帶來的心智上的退化。其實也不一定要打麻將,閱讀、數獨、解字迷或玩遊戲等需要思考的活動,都有不錯的效果,包括維持記憶能力、注意力、決策等等。我的疑問是有沒有「最低」強度的要求呢?很明顯的,和朋友打麻將與一個人解初級字謎所參與的注意力或是心智活動強度有可能是不同的,那這樣的差異會不會影響因為這個活動所帶來的好處呢?目前的文獻似乎在強度的要求上沒有定論,但「持之以恆」(也就是長時間的進行)所帶來的好處似乎是肯定的。

飲食當然是健康老化的路徑之一。事實上,限制卡路里(caloric restriction)的飲食能夠延長壽命在許多實驗動物(包括線蟲、果蠅、實驗鼠)都有顯著的效果。這樣的飲食方法雖然在靈長類動物的研究或是臨床上的試驗的效果沒有這麼突出,但依舊是有著正面的結果。限制卡路里之所以能夠延長壽命,與文章開頭提到的九大致老原因類別中的營養類別(nutrition sensing pathway)有關。

參與社交活動也是同等的重要。我們人是群居動物,而研究也報告出與他人建立社交上或是感情上的連結能夠降低因為老化帶來的疾病風險。不一定要是與陌生人建立關係,即使是與親人、家人、朋友保持良好的互動關係都是推薦的。

參考資料

本文經王輝斌授權刊登

責任編輯:朱家儀
核稿編輯:翁世航


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