矽谷「黑科技」:指導老師是細菌,開啟基因編輯技術大門的「CRISPR」

矽谷「黑科技」:指導老師是細菌,開啟基因編輯技術大門的「CRISPR」
Photo Credit: Depositephotos

我們想讓你知道的是

是什麼發現讓科學家與好萊塢明星同臺,獲得矽谷億萬富翁贊助的「豪華版諾貝爾獎」?又是怎樣的事件觸發全球科學家及社會輿論,對生物技術安全和倫理進行大討論?以上這些問題的答案,都是一個長到連生物學家都記不住的名字:成簇規律間隔短回文重複序列,大家都乾脆親切稱呼由它的英文首字母組合成的新詞——CRISPR。

非常有趣的是,細菌抵抗特定種類的噬菌體,其本領是可以保留的:每次和一種新的噬菌體交手後,細菌就會把敵方的資訊,收藏到CRISPR位點中,用於以後抵禦同一種噬菌體,這是典型的反攻型戰略。

一直以來,大家都認為只有高等生物,例如人類,才擁有這種可以用來對付細菌和病毒的特異性免疫系統(當然,人類的免疫系統主要是由特異性的免疫細胞組成,與細菌的CRISPR系統完全不同)。而事實上,細菌在與病毒上億年的持久戰中,就進化了這一套獨門神功。

電腦版的生命科學論

每種生物都有自己的一套基因組。基因組就像一段很長的原始程式碼,比電腦的「0」、「1」字元稍稍複雜,基因組主要有「A」、「G」、「C」、「T」四種字元(它的生物學名叫做鹼基)。人類的基因組由約30億對鹼基序列構成,包含著一個個體生長發育的所有資訊。

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Photo Credit: Francisco Gonzalez@Flickr CC BY 2.0

自1990年啟動的「人類基因組計畫」,被稱為「生命科學的阿波羅計畫」,這項偉大工程的任務只有一個:辨識人類基因組全部的序列。

測序工程從1990年啟動,2001年完成草圖,同年2月,兩大生命科學領域最頂尖的雜誌《科學》和《自然》,同時在封面報導人類基因組計畫草圖,這一里程碑式的事業。

2003年,科學家最終完成了99%的人類基因組序列測定。而有了人類生命的序列代碼,只是了解生命奧祕的第一步,因為基因組使用著高深的代碼語言,只有破解出這門語言的結構,才能讀懂基因組這本「天書」。也就是說,遺傳學和基因組學的主要任務,就是研究清楚基因組中,一段段代碼如何控制我們的身高體重、相貌性格等。

遺傳學家的研究方法很直接,就是刪除或修改一段代碼後,觀察個體性狀發生的變化,以此來推測這段代碼的功能。聽起來簡單,操作起來卻極具挑戰性。首先,要在上億個鹼基序列中,精確定位到某段代碼,如果沒有高效率的搜索方法,這項工作就如同大海撈針。雖然科學家已發明了很多技術來實現基因編輯,但幾乎沒有一種方法是既準確高效率、簡單又低成本。

而科學家在2011年,了解CRISPR的分子學機制後,立刻意識到,細菌的這一套本領是大自然給基因編輯領域的一份贈禮。於是幾個小組快馬加鞭研究,如何利用CRISPR完成基因編輯。為什麼CRISPR讓科學家如此興奮?他們最終如何妙用細菌的「神器」?

基因編輯決勝法寶之一:搜尋引擎

首先,CRISPR系統的非凡之處在於它的精確定位系統。要在一本30億字的「天書」裡,準確定位到一個目標絕非易事。如果用於搜索的「關鍵字」太短,那麼在基因組的多個位置,都可能出現同樣關鍵字,這在基因編輯上是非常可怕的錯誤:因為它可能導致對目標之外的代碼進行變動。

理想的搜索方式是對一段長度(約為20~30個鹼基對)進行精確匹配,因為在20個鹼基對的序列中,「A」、「T」、「C」、「G」四種字元隨意排列組合的種類,就有420=1.1×1012種。從機率上計算,同樣的一個序列大約在一兆長的鹼基對序列裡,才會出現一次,因此在30億個鹼基對長的人類基因組中,出現完全同樣序列的機率極小,也就是說,出現命中目標之外的機率是極小的。

可惜的是,以往基因編輯的「搜索工具」,要麼搜索的「關鍵字」太短,要麼搜索時的匹配精準率還不夠高,而CRISPR幾乎滿足最理想化的搜索方式。在細菌在與病毒上億年的苦戰中,細菌只有掌握極其快速準確的定位,才能成功切割噬菌體的基因組,同時不出現錯切自己的基因組這樣的「烏龍事件」。在這樣的生命對決中進化而成的CRISPR神功,它的精確定位功能,對生物學家而言實在是天賜之喜。

基因編輯決勝法寶之二:神奇「剪刀手」

精確定位到目標還只是成功的第一部分,接下來如何對代碼修改,也大有講究。基因組是所有生命的「藍圖」,幾乎包含著一個生命體所有的資訊。因此每個細胞,都擁有極其嚴格的保護機制,以確保這些最珍貴的生命代碼不被輕易更改,這就像對檔案加鎖保護。

生物學家的解決方法,是在找到需要修改的位點後切斷DNA鏈,這樣就像解除了保護,同時激發細胞啟動修復程式。有趣的是,細胞常使用的兩套修復方案,分別被生物學家用來做不同的編輯功能。

一種是「模糊修復」,這種相對簡單的修復方案,就是重新搭接上被切斷的DNA鏈,但在搭接的過程中,經常會導致DNA鏈上個別代碼的更改。而在基因組的功能區域,哪怕是單個字元的缺失、插入或更改,都可能導致整個一段代碼失效。因此,生物學家恰好利用了「模糊修復」極易出錯的這一特點,來讓一段代碼失效,這種技術也被稱為「基因剔除」。

另一方面,在一些基礎研究和絕大多數臨床應用中,都需要對代碼精確編輯。於是,科學家就要利用細胞的精準修復功能。由於絕大多數物種的基因組都有雙數對的、分別來自於父親和母親的完整代碼本,在其中一個代碼本的DNA鏈受到損傷後,細胞會完全按照另外一套代碼本的序列進行修復。

雖然來自於父母親的代碼本不完全相同,但在絕大多數位點都是一致的,所以細胞使用這套「精準修復」保證重要資訊的完整性。有趣的是,細胞按照另外的代碼本進行修復的這個特性,也為基因編輯帶來了機會。

科學家想出辦法為細胞提供一段人造的代碼本,這樣細胞按照科學家提供的樣本修復後的DNA序列,就正好是編輯後的序列。

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Photo Credit: 大是文化
細胞的兩種DNA修復機制,分別被生物科學家巧妙用來實現「基因剔除」和「基因編輯」。

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