從實驗到上市，一款藥物的開發可以耗費多少青春與成本？

繼一連串針對類β－類澱粉蛋白質（amyloid-beta）努力卻無功而返的失敗案例之後，另外一個針對神經細胞之間的訊息傳遞治療策略：百靈佳殷格翰（Boehringer Ingelheim）的小分子藥BI 409306臨床結果也出爐了。但還是一樣令人沮喪……

──Genet觀點，2018/2/21

百靈佳殷格翰是全球前20大領先的製藥公司之一，總部位於德國殷格翰，也是目前最大的製藥家族企業。而阿茲海默症則是多年來科學家相繼將青春與心血投入其中卻未獲得顯著成果的強敵，也是目前退化性失智症當中，最為常見的疾病。在經過研究團隊的各項機制探討與動物實驗，如同先前的其他眾多藥廠，百靈佳殷格翰的研究部門在2011年正式向阿茲海默症下了戰帖──將小分子藥物BI 409306帶入臨床試驗。

在投注眾多人力與金錢成本後，2018年初結果出爐──共457位受試者參與的第二期臨床試驗當中，受測試的藥物對於阿茲海默症患者認知功能改善的效果，並未優於服用安慰劑的對照組，也宣告這次漫長的藥物研發馬拉松就此結束。

你一秒吃下的藥，是科學家數十年的青春

不管是阿茲海默症還是其他纏人的疾病，一個藥物從無到有的漫漫長路，離不開下面這幾個階段：

流程圖-f3 — 藥物開發的流程圖。（感謝工研院IEK產業情報網協助提供相關數據，資料來源：Nature Reviews Drug Discovery, 2010）

一、新藥的研究與發掘（Research and Design, R&D）（2～5年）：首先，科學家要先進行一些基礎研究，透過現象觀察設計後續實驗，再深入研究現象背後可能的機轉，針對潛在的藥物標的進行探索，後續才有機會對具有治療應用價值的藥物進行產業化或商品化之開發。

二、臨床前試驗（Pre-clinical tests）（1.5年）：在藥物應用於人體之前，為了初步證明藥效及安全性，研究人員會以實驗動物進行研究。這關要通過才可以向主管機關申請試驗用新藥（investigational new drug, IND）的審核，並在審核通過之後才有機會進行後面的臨床試驗。

三、臨床試驗（Clinical trial）（5～7年）：臨床試驗的進行必須先經過人體試驗倫理委員會（Institutional Review Board, IRB）的同意，並在經核可的醫學中心或醫院進行。主要可分成以下三期：

第一期臨床試驗（PhaseⅠ）：在這一個階段，試驗的主要目的是測試目標藥物的毒性和安全性；另外也要找出藥物應用於人體時，我們所能接受的最大可能劑量與安全劑量。第一期臨床試驗的結果，決定了第二期試驗時應該採用的藥物劑量。
第二期臨床試驗（PhaseⅡ）：當研究者在第一期試驗中決定了可用劑量之後的下一步，就是了解試驗藥物的可能療效。第二期試驗的主要目的，在於決定一種藥物對特定某種類的疾病是否具有療效。若是藥物組別無法較對照組受試者看見更顯著的治療效果，則實驗極有可能停在這一步。除此之外，研究者也應該同時監測藥物在受試者身上可能引發的各種不良反應。
第三期臨床試驗（PhaseⅢ）：在第三期試驗階段，主要目的是將新的治療方式或藥物，和目前公認的標準治療進行比較，藉此了解這一種新的治療方式或藥物，是否有機會較傳統標準治療為病患帶來更大的獲益。

四、新藥查驗登記（New drug application, NDA）（1～2年）：這個階段主要檢查支持目標藥物合理療效的各種資料，並進行安全性評估。在通過這個階段並獲得上市許可後，藥品才可以在一個國家內部進行販售。

過關斬將，能成功通過「查驗登記」的新藥比例只有百分之四

除了時間成本，在藥物研發的每一個階段都有一定的研究成本。根據工研院IEK產業情報網協助提供的資料，2010年的《Nature Reviews Drug Discovery》期刊曾經做過統計，在新藥的研究與發掘階段，平均需要花費的金錢成本為6.7億美元，臨床前階段為1.5億美元，臨床試驗的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期總共更需要大約8.9億美元的成本。

成功率-f3 — 新藥研發流程中各階段花費統計與成功比例（感謝工研院IEK產業情報網協助提供相關數據，資料來源：Nature Reviews Drug Discovery, 2010）

相較於大筆投注的時間成本與資金，能成功一步一步往上爬的機率卻相當的低。其中最多人中槍落馬的階段，便是臨床試驗的第二期，由此階段成功進入臨床試驗三期的機率約只有34％。而從「研究標的的發掘階段」開始到通過「新藥查驗登記」的上市前階段，累計成功比例更是只有4％（註），也就是說，平均每100組投入心血、潛心研究的團隊裡面，只有4組研究團隊的努力能夠獲得回報。

註：0.51 × 0.69 × 0.54 × 0.34 × 0.7 × 0.91=0.041

而這也是為什麼有些藥物的價格居高不下的部分原因，特別是罕見疾病，患病比例較低，而病人人數少亦意味著藥物的客群來源較少。客群小，研發成本又高，往往便促成市場上令人咋舌的藥物價格。

藥物研發的路上跌倒是常態，就算痛也要想辦法站起來

我們都希望身體健健康康，若不幸遇上病痛，也能夠有值得信賴的藥物幫助我們對抗病魔；也因此原本被認定為無法治療的疾病出現可能藥物時，那樣的消息總是振奮人心。然而在成功的例子背後，更多的是一眾科學家的失敗經歷。這些所謂的「負面結果」（Negative result）其實彌足珍貴，能夠讓後面的人少走好一大段冤枉路。但在業界，若是研究出負面結果，下一份研究的經費甚或是研究者目前的位子，都將可能不保。

還記得文章一開始提到的百靈佳殷格翰製藥公司嗎？在被問到在這樣的挫折之後，是否仍會繼續投注資源於相關研究領域，身為百靈佳殷格翰的董事會董事、同時負責創新部門的Michel Pairet博士給出了肯定的的答案：

這是一個痛苦的經驗……你失去了這項藥物於阿茲海默症認知障礙的應用。基於科學與臨床前數據，我們原先強烈相信這項藥物用於這種適應症的效果，但是無論如何，它在臨床上並沒有成功，而這的確是個讓人痛苦的經驗。……

這次失敗的試驗主要著眼於認知障礙，然而我們也仍然在對認知發展的其他機制進行相關的實驗。

除此之外，百靈佳殷格翰也決定藉由opnMe網路平台免費開放許多潛在的藥物分子供世界各地的科學家查詢參考。「從一開始大家的反應中可以發現，人們原本以為我們所提供的是一些公司不要的、品質不好的化合物，」Michel Pairet博士回憶道，「但他們馬上就驚訝的發現我們是玩真的，這些提供出來的都是品質非常良好的化合物，也就意味著這些都是非常棒的藥理學研究工具。」或許除了失敗的經驗，透過分享、集眾人之力一起相互研究，能讓我們找到成功對抗疾病的新途徑。