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「CRISPR」成功修正小獵犬基因缺陷,未來有機會治療人類疾病?

2018/09/23 ,

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許多CRISPR用來治療人類疾病的研究都有令人雀躍的結果,而歐爾森的研究是最新的發現。在過去,研究人員也曾成功地在實驗室裡切除愛滋病患細胞裡的人類免疫缺陷病毒(HIV),在活體鼠類上也有成功的案例。現在也即將以乙型地中海型貧血和鐮刀型紅血球疾病做實驗。

文:Alice Park
譯:彭于庭

透過強大的基因編輯術,一種特別的基因組CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)很可能在未來治癒人類疾病。

德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心(UT Southwestern Medical Center)分子生物學教授兼系主任艾瑞克・歐爾森和團隊最近在《科學雜誌》(Science)發表的一篇文章指出,他們首次成功地用CRISPR修正四隻小獵犬的基因缺陷,該致病基因與裘馨氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy,以下簡稱DMD)有關,這是CRISPR用來治療大型動物的首例(之前只在齧齒類動物上做實驗)。這種基因療法可防止疾病造成的肌肉退化。

DMD是由抗肌萎縮蛋白基因(dystrophin gene)突變引起的,該基因製造的蛋白質讓肌肉正常運作。該疾病患者肌肉不斷退化,最終只能坐輪椅。之後,橫膈膜肌肉也停止運作,許多人只能靠呼吸機呼吸,而在疾病末期,患者出現心臟和呼吸衰竭的症狀。

歐爾森的團隊利用CRISPR剪接突變的抗肌萎縮蛋白基因、修正致病序列,成功地「治好」四隻小獵犬。這種基因編輯術發現於2012年,可精準地切除DNA上特定的區域(未來也可能用來接上新的DNA)。歐爾森表示,切除突變的抗肌萎縮蛋白基因上的特定區域,該基因就可以製造出肌肉所需的蛋白質。

歐爾森在CRISPR術中嘗試了兩種不同注射CRISPR分子剪刀的方式。他直接在兩隻狗的肌肉上注射CRISPR,而另外兩隻狗則是注射到血液中。第二種方法可隨著血液到達四肢、心臟、橫膈膜等不同肌肉類型和身體部位,作用範圍較廣。因為DMD容易發生在心臟和呼吸系統,他將CRISPR基因片段放到一個生物載體上,這種載體是一種經修改的感冒病毒,它可用來搜尋特定的肌肉細胞並進行切割。

「實驗結果非常振奮人心,簡直讓人跌破眼鏡。」歐爾森說。

使用第二種,也就是直接將CRISPR注射到血液裡的犬隻經過八周後,歐爾森發現許多部位,例如心臟和橫膈膜的肌肉細胞已經可以製造出健康的抗肌萎縮蛋白,成效從正常細胞的3%到90%都有。歐爾森表示,肌肉萎縮症專家認為只要可以達到正常值的15%,病人的身體功能和生活就能有顯著提升。而直接注射到肌肉裡的犬隻也能製造出更多的抗肌萎縮蛋白,但是沒有注射到的肌肉就沒有此效果。因為DMD影響的是心臟還有呼吸系統等體內器官,歐爾森希望能找到擴大CRISPR效用的方法,若能避免重複、多次注射的話是較理想的辦法。

CRISPR的目的是直接刪除突變的肌肉細胞,並且讓病犬能過正常的生活。目前為止,這八隻小獵犬在經過八周之後肌營養蛋白數量仍在上升。

許多CRISPR用來治療人類疾病的研究都有令人雀躍的結果,而歐爾森的研究是最新的發現。在過去,研究人員也曾成功地在實驗室裡切除愛滋病患細胞裡的人類免疫缺陷病毒(HIV),在活體鼠類上也有成功的案例。現在也即將以乙型地中海型貧血和鐮刀型紅血球疾病做實驗。研究人員其實也曾經成功地在實驗室裡修正一個先天心臟缺陷的胚胎,但基於倫理道德的限制,無法做移植或更進一步的實驗。雖然許多CRISPR相關的療法仍存在許多疑慮——比如來說已經有研究顯示過度的基因編輯造成的副作用比預期的更多——但是學界和商業界的研究人員仍致力於研究用CRISPR治好遺傳性疾病的方法,DMD只是一例。

雖然實驗只以幾隻狗作為實驗對象,但結果仍給歐爾森許多信心。DMD在患者注意到肌肉功能退化之前就能診斷出來,他的研究結果讓患者能早日開始治療,而非等到骨骼肌、心臟、呼吸器官等重要部位都損壞就為時已晚了。歐爾森表示最近才診斷出該疾病的年輕病患可能是CRISPR最大的受益者,他們可能永遠不會出現症狀。

歐爾森也認為只要肌肉還沒完全失去功能,手腳還能動、心臟還能跳的病患就可能受惠。「不論疾病在哪一個階段,在接受治療之後,我們都能停止或減緩疾病的進程,我對此有十足的信心。」他說。

儘管如此,現階段的當務之急是繼續在大型動物身上做實驗,例如狗。歐爾森計畫進行一項更長期的實驗,研究CRISPR可在狗細胞裡可停留多久,以及CRISPR療法的安全性。

歐爾森說,如果動物實驗和人類試驗都證明此方法安全有效,那麼CRISPR就可能用來治療DMD。「我們想要治標又治本。目前DMD治療法可防止症狀惡化,而我們的方法可以解決先天性疾病的根本問題。」歐爾森說。

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責任編輯:潘柏翰
核稿編輯:翁世航

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