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藥物試驗不斷受挫的阿茲海默症,將因這款新藥研發重現曙光

2019/11/26 ,

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Photo Credit: AP / 達志影像
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阿茲海默症協會科學部主席瑪麗亞.卡里羅說道:「這一新聞為突破難關提供了機會。這些結果不僅對目前被診斷出患有早期阿茲海默症的人,也對重新展開的預防性試驗具有重大的意義。這是我們在該領域的第一次獲得如此具有改革性的正面新聞。」

文:Alice Park
譯:劉松宏

喬安・伍丁(JoAnn Wooding)說道:「我的第一反應是生氣,但我已經渡過那個情緒了,現在更多的是挫折感。」

伍丁的丈夫彼得(Peter)於2016年被診斷出患有阿茲海默症,同時也是罹患該疾病並自願測試一種頗具希望的藥物「aducanumab」3200多人中的其中一位。該藥物由美國生技公司渤健(Biogen)和日本製藥商衛采(Eisai)共同生產,在同一年發布的早期研究中,該藥物似乎是第一種可以減少阿茲海默症患者大腦內堆積的類澱粉蛋白沉澱物,並同時減緩因這些沉澱物而導致認知下降程度的產品。彼得參加的這一研究是為了證實這項初期藥物的兩項試驗中的其中一項,並且患者和醫生均希望這些試驗能夠成功研究出首次被批准、可以實際終止神經退化性疾病的療法。

但是在去年3月,渤健在對涉及一半患者的數據進行初步審核之後,最終認定研究結果成效不足以繼續進行該試驗,因此將之終止。彼得和其他自願者停止服用該實驗藥物,該公司也開始對迄今為止收集來的數據進行深入分析。

該研究包含所有3285名患者的完整報告顯示出較為樂觀的結果。在服用藥物aducanumab的 18個月後,其中一項研究的受試者顯示:依據記憶力和認知能力的標準測驗測得的結果與服用安慰劑的受試者相比,其認知能力下降的幅度減少了15%至27%。而服用最高劑量藥物的受試者獲得保護認知能力的效果則更為顯著。根據這項最新分析,該公司目前正在請求美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration)批准aducanumab用於治療早期阿茲海默症的療程中。

渤健的醫學部主席阿爾弗雷德・山卓拉克(Alfred Sandrock)博士說道:「現在回想起來,去年春天的分析是不正確的,但是根據當時得到的數據,我們遵循科學並決定終止該研究。但現在有了額外的數據和分析,我們可以得知該藥具有療效。」

此一消息對伍丁一家來說是喜憂參半,他們認為現在已經錯失了黃金時間來延緩這個破壞彼得大腦的疾病。在被隨機分配每月接受一次aducanumab或安慰劑治療18個月後,所有志願者都將有機會獲得至少兩年的藥物治療。彼得完成了18個月的測試期,並在渤健終止該試驗時接受了第五次的活性藥物注射。

喬安說道:「在他停藥後很快就發生了一些變化,其中受影響最明顯的就是他的短期記憶。時間一久我也發現了停藥後的差異。」

兩種不同的數據審核怎麼會得出如此南轅北轍的結論?畢竟針對aducanumab的早期研究令人興奮,並促使該公司發起這項彼得參與其中、橫跨20個國家共350個地區的大規模後期研究。該藥物似乎具有找出和吸附類澱粉蛋白斑塊的特殊方法,並發出信號通知人體的免疫細胞來破壞蛋白斑塊。

2019年3月依據前半部患者得出的數據結論是不可否認的。每月接受aducanumab注射持續18個月的受試者與接受安慰劑的受試者兩者之間的認知測驗結果在統計學上並無顯著差異。而且該藥確實有其副作用,其中最令人擔憂的是可能威脅生命的腦部發炎症狀。渤健執行長麥可・馮納特索斯(Michel Vounatsos)決定終止該研究,而不是冒險讓大眾暴露於沒有顯著優點的藥物副作用風險。

馮納特索斯說道:「這個決定是基於患者的利益而做出的——為的是不要讓患者接觸那些被數據認定無效的產品。」

自2007年以來一直研究aducanumab的山卓拉克表示:「做出此一決定後的最初幾週對我來說非常艱難。我每週都會與團隊會面並問道:『我們確定這種藥物真的無效嗎?』他們都會回說:『看看數據,面對事實吧。』」

渤健阿茲海默症晚期臨床研發負責人莎曼沙・巴德・哈伯廉(Samantha Budd Haeberlein)同樣感到無比震驚,甚至感到惱火。她說道:「身為一名科學家,我完全被搞懞了。當我們得出如此清楚的(早期)臨床數據時,不禁懷疑該數據怎麼可能會有如此的有說服力呢?這怎麼可能發生?我內心的科學家精神真的被激怒了,到底發生了什麼事?」

哈伯廉和一組統計人員及程序設計師匯集了來自數百個研究站和數千名患者的所有數據,並對其進行仔細搜查。當他們最後檢查整體結果時,他們驚訝地發現其中一項研究顯示出明顯減少認知能力下降的正向趨勢,而另一項研究則完全沒有顯示出認知功能的任何變化。就招募的患者類型以及如何隨機分配服用aducanumab或安慰劑的方式而言,兩項研究都是相同的。唯一的區別是:一項研究比另一項研究更早開始。

哈伯廉認為這就是造成差別的原因,因為渤健在患者開始加入後曾改變了研究設計的某些層面。其中一點是:第一批自願參加試驗的人如果具有E型載脂肪蛋白基因(ApoE),則給予較低劑量的藥物,因為這種基因突變會增加一個人罹患阿茲海默症的機率——並且似乎也會增加aducanumab的副作用腦部發炎的風險。而參與該研究的人中約有三分之二帶有這種高風險基因。

然而這些患者開始接受注射後所獲得的新數據顯示,稍微提高劑量仍是安全的,而且也不會導致副作用的機率顯著增加。因此這些患者應給予更高的劑量。但是,當該公司去年春天分析其前半部分患者的數據時,許多人尚未或是才剛開始服用新的劑量。

去年六月,當哈伯廉第一次查看正向結果時,她對此表示懷疑,於是她更深入地研究以了解接受較低劑量的患者在認知測驗中的表現。這些受試者顯示出些許改善——比安慰劑組更明顯,但卻不如高劑量組。哈伯廉說道:「當時我們團隊驚呼:『我的老天啊!』」她穿越整個渤健公司、將山卓拉克從會議中拖出來並說道:「我們必須談談。」

其他數據也支持aducanumab對患者有著正向作用。作為該研究的一部分,所有志願者都要定期進行腦部掃描以測量類澱粉蛋白沉積量的變化。受試者們更測試了腦脊髓液中蛋白質的跡象——隨著越多的類澱粉物質開始在大腦中堆積,脊髓液中流動的蛋白質濃度就會越低。來自所有研究受試者的這些測驗結果表明,服用最高劑量aducanumab的受試者的確也顯示出類澱粉斑塊減少以及脊髓液中穩定的蛋白質濃度。哈伯廉說道:「患者無法自主影響大腦中的蛋白質。這些出色的數據使我們更進一步確信我們所研究的藥物非常有效。」

渤健公司現在正在與FDA及其各個研究站合作展開一項新研究,在該研究中所有曾參加過研究的受試者都將被邀請回去繼續接受aducanumab治療(這次將不會有安慰劑組)。

FDA發出的新聞給予了阿茲海默症領域所迫切渴求的新希望,在過去十年來,該領域因一系列失敗的藥物試驗而不斷受挫。阿茲海默症協會科學部主席瑪麗亞.卡里羅(Maria Carrillo)說道:「這一新聞為突破難關提供了機會。這些結果不僅對目前被診斷出患有早期阿茲海默症的人,也對重新展開的預防性試驗具有重大的意義。這是我們在該領域的第一次獲得如此具有改革性的正面新聞。」

負責治療彼得的史蒂芬・薩洛威(Steven Salloway)醫師說道:「從生物學的角度來看,如果這種藥物獲得批准,將使阿茲海默症成為可治療的疾病。這將會影響重大。」

在彼得參與的春季研究被停止後,他又參加了另一項試驗,對其疾病進行了不同類型的實驗性治療。若要加入渤健公司的新研究計劃,彼得必須等待該研究獲得批准,然後經歷一段把目前正在服用的測試藥物從體內系統中代謝乾淨的時期,這可能還需要幾個月的時間。即使經歷過這些障礙,他還願意重新開始服用aducanumab嗎?他說道:「我願意,我願意。希望我們能對這種疾病有所貢獻。我們必須堅持下去,並且成功達陣。」

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責任編輯:潘柏翰
核稿編輯:翁世航

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