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美科學家首次運用CRISPR系統,在人類胚胎時期修復基因缺陷

2017/08/21 , 評論
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文:Alice Park
譯:黃獻寬

根據新一期《自然》雜誌中一項極具開創性的研究,科學家成功利用CRISPR ,這種比起其他基因修改科技都還要精準的工具,成功修復了人類胚胎時可能導致嚴重心臟疾病的基因缺陷。這是美國在人類身上使用CRISPR的第一例。

中國科學家回報,他們已成功利用CRISPR技術修正人類胚胎中的基因缺陷,不過在部分胚胎上效果不彰。

奧勒崗健康與科學大學的休格拉・米達利波夫(Shoukhrat Mitalipov,俄文:Шухрат Миталипов)與他來自中國、韓國及索爾克生物研究所(Salk Institute)的研究伙伴,共同合作改進了研究成果。他們將CRISPR應用在生命的最初階段,也就是受精卵還只有一個細胞的時候,以確保他們對基因做出的改動能擴及胚胎中的每個細胞。由於這些受精卵都是用於科學研究,所以沒有一個被允許生長超過三天。

CRISPR系統是一項2012年才被發現的最新技術,它能精準切割DNA,但是無法進行修復。但是,研究者表示,如果能夠合併其他技術,它就能夠切除導致疾病的基因,並以健康版本的基因覆蓋上去,這是從最根本處治癒疾病的技術。為了發展這項技術,米達利波夫和他的同事希望在人類胚胎中測試CRISPR系統。理論上,CRISPR系統在適當的地方切入DNA,並把突變的部分切除後,細胞的自動修復機制會自行進行修復,以正確的基因密碼改寫突變的缺陷,就像打字系統自動校正拼字的錯誤一樣。

不幸的是,當研究者在成人體內測試CRISPR系統時,發現這項機制在成人細胞中的效率不高,因此,米達利波夫預期在胚胎中會得到相近的結果。結果讓他意外,他發現胚胎修復DNA的損傷的效率非常高。

米達利波夫把健康捐卵者的卵子與患有心臟相關疾病的捐精者的精子結合,藉此製作出帶有心臟疾病基因缺陷的胚胎。在超過50個卵子成功受精後,受精卵尚未分裂的時候,他立刻導入CRISPR系統,切除受精卵中的突變基因。幾天後,72%的胚胎中都不再有突變基因存在的跡象,所有細胞的基因都被修正了。

結果顯示,為了修復CRISPR切割突變基因所造成的缺口,胚胎通常仰賴「備份版本」的基因,在這次實驗中,備份基因來自於健康的卵子。重點在於導入CRISPR的時間要早到胚胎自身的DNA修復系統能修復突變基因。這對CRISPR未來修復遺傳疾病的發展性打了一劑強心針。

「遺傳類型的基因疾病可以用這種盡早修復的方式治療。」米達利波夫說:「治療這類疾病最好的方式,就是在基因突變影響胚胎之前先下手為強。」

目前篩選出遺傳缺陷最可靠的方式是體外人工受精(IVF,In vitro fertilization),並從篩選的胚胎中,找出沒有突變的轉移到孕母體內。不過在獲得足夠的健康胚胎之前,可能要試上好些次IVF,這不僅昂貴,也可能帶來額外的副作用及併發症。

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Photo Credit: ZEISS Microscopy@Flickr CC BY-SA 2.0

這項研究結果不代表我們很快就能看見各地醫院輕易就能修改人類胚胎的基因疾病,但這當然是研究的目標,這項發現只是一系列研究的開端,接著需要做的是將CRISPR修改人類疾病的安全性與可靠性記錄下來。

而基因修改及修復的過程中,DNA並沒有發生錯誤,為此,米達利波夫深受鼓舞。雖然CRISPR是目前最精確的DNA修改機制,但它也有缺點,它有可能在預期之外的地方切割基因,尤其是與目標基因較為相似的基因密碼(同樣的,就像拼音校正系統有時候會在修正時發生更多錯誤)。不過米達利波夫的團隊並沒有發現這樣的失誤,至少在他的研究中,CRISPR是相對安全的。但是他指出,或許這只是巧合,沒有其他基因序列與他所標出要讓CRISPR切割的目標基因序列相似。

除了醫療考量外,這項技術還攸關道德,我們是否真的有權修改人類的遺傳基因序列。雖然米達利波夫的言就是要修改心臟疾病基因,這種有可能導致年輕人猝死的疾病,在道德上並無爭議,但是CRISPR同樣也能修改其他基因,像是智力、談吐、運動能力,或者身體特徵如瞳孔顏色與身高,這些問題可就大了。以精子、卵子及胚胎作為目標,更是教人感到憂心,因為這些改變將永遠留存在人類基因庫,傳給下一代。

米達利波夫研究所用的胚胎從沒有要轉移到孕母體內的疑慮,但是只要這些胚胎被允許繼續生長,他們將不再擁有心臟疾病的突變基因,也不會將這種突變遺傳給後代。CRISPR修改機制能夠從根本消除一個家族譜系的突變基因。編輯成人細胞中的基因並不會影響遺傳,所以在遺傳上不會有那麼多疑慮。

目前,要將研究推進至人體實驗,有法律上的阻隔。美國國立衛生研究院(NIH,National Institutes of Health)並未對在人類胚胎使用CRISPR的研究提供贊助。美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration)考量到這些研究可能涉及人類精子、卵子以及胚胎,予以禁止。米達利波夫與他的團隊使用奧勒崗健康與科學大學的資金進行研究,並不仰賴NIH的支持。

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責任編輯:潘柏翰
核稿編輯:翁世航

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